PAK1在BRAF突变黑色素瘤中的作用
在携带有BRAF癌基因突变的黑色素瘤患者中，虽然在应用了威罗菲尼或Dabrafenib之后患者对治疗存在显著反应，但是对于野生型BRAF亚型的黑色素瘤患者而言，仍存在大量未满足的临床治疗需要。为了试图探究上述问题，来自Genentech肿瘤转化部门的M. Haverty等进行了相关研究，并将其研究结果发表在JNCI 3月的在线期刊上。
为了探究p21小GTP酶活化激酶1（PAKs）在黑色素瘤患者中所起的作用，研究者确定了在人类黑色素瘤组织中PAK1基因拷贝数和蛋白表达情况。在已知BRAF和RAS（大鼠肉瘤）基因型的黑色素瘤细胞株中，在离体实验或在体实验中应用RNA干扰剂或PF-3758309抑制剂进行治疗可抑制PAK1，这可以帮助我们更好的理解PAK1在黑色素瘤细胞增生和迁移过程中所起的作用。研究者在雌性NCR裸鼠中以在体实验方式评估了肿瘤的发生情况，并且采用三次样条回归和曲线下面积对结果进行分析，所有的统计检验都在双侧进行。
胞浆PAK1蛋白在黑色素瘤中普遍表达（27%），并与BRAF癌基因的激活突变呈负相关，结果具有显著统计学意义。研究者在9%的黑色素瘤患者中观察到了PAK1在11q13局部拷贝数增益（n = 87；拷贝数≥2.5），并且与BRAF基因突变互斥，结果具有显著统计学意义。选择性PAK1抑制可减弱丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信号传导，以及通过细胞骨架调节途径来介导BRAF野生型黑色素瘤细胞的增生和迁移。采用PF-3758309PAK抑制剂对BRAF野生型黑色素瘤细胞患者进行治疗能减慢SK-MEL23和537MEL移植瘤的生长（抑制程度分别为91%和63%），结果具有显著统计学意义，并且在体实验中，可抑制MAPD旁路的活化。
研究者指出，研究结果证实了PAK1在BRAF野生型黑色素瘤患者中所起的作用，提示对上述患者可采取PAK抑制剂进行治疗。
