胸腺上皮性肿瘤分类因具有临床和病理的可比性及生物学行为和预后的相关性在国际范围内被广泛应用，现将 2014 年胸腺上皮瘤的分类总结如下，以供大家学习。
WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类依据形态学变化将胸腺上皮肿瘤分为 A、AB、B1、B2、B3 型胸腺瘤、胸腺癌及其它少数类型胸腺肿瘤。尽管现阶段仍有少数学者采用其它分类方法，但 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类因具有临床和病理的可比性及生物学行为和预后的相关性在国际范围内被广泛应用。
该分类在近 10 年的应用中存在一些问题， 如有些类型的诊断重复性差、定义模糊导致分类困难、少数分类解释不确切等。为解决以上问题，国际胸腺肿瘤协作组（International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG）于 2011 年 12 月组织一个由 18 名病理医师、2 名外科医师和 1 名肿瘤医师参加的多学科研讨会。
与会者认真复习了 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类，通过共同评阅筛选的胸腺上皮性肿瘤 HE 及免疫组化切片，一致认为应保留现有的 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类框架，并对以下几方面进行修订：
1. 用表格形式列出典型类型的诊断标准以取代单纯描述；
2. 对难以分类的中间性病例使用形态描述来补充诊断；
3. 纠正一些错误概念，如 A 和 AB 型胸腺瘤是良性肿瘤的定义，另增加新的组织学类型；
4. 规范异质性肿瘤的报告格式等。
A 与 AB 型胸腺
更改了 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类对 A 与 AB 型胸腺瘤模糊描述及良性预后的说明。此次讨论结果认为： A 与 AB 型胸腺瘤具有低度恶性潜能；提出 A 型胸腺瘤和不典型 A 型胸腺瘤的诊断标准；量化 TdT（+）T 淋巴细胞； 提出 A 型胸腺瘤和其它相关胸腺上皮性肿瘤的鉴别诊断。
1. 提出不典型 A 型胸腺瘤的概念
WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类中 A 型胸腺瘤是良性的观念阻碍了侵袭性 A 型胸腺瘤的推广。已有资料显示所有胸腺瘤均有恶性可能， 只是程度不同，即使是 A 型胸腺瘤也可以发展为进展期甚至转移。
鉴于临床研究结果，此次提出不典型 A 型胸腺瘤概念，其组织学诊断标准为分裂活性增高（≥ 4 个 /10 HPF）和真性肿瘤坏死 （凝固性坏死，而非缺血或活检造成的坏死）。其他标准（如细胞增多、细胞核增大、核仁增大、Ki-67 增殖指数增高以及不典型的程度）难于量化，仅作参考。目前，将 A 型胸腺瘤分为 A1、A2 和 A3 型的时机尚未成熟。
2. A 型胸腺瘤的诊断标准
A 型胸腺瘤主要（不可或缺的）诊断标准和次要（典型的）诊断标准见表 1，以区分分裂活性高和具有凝固坏死的不典型 A 型胸腺瘤。与 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类不同的是缺乏网状蛋白纤维（或 Ⅳ 型胶原蛋白）并不能有效区分 A 型和 B3 型胸腺瘤。 缺乏皮质特异性抗体标记倾向诊断为 A 型胸腺瘤。
表 1 为典型 A 型胸腺瘤的主要和次要标准
3. A 型与 AB 型胸腺瘤的鉴别
WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类关于 AB 型胸腺瘤的定义是：包含缺乏淋巴细胞的 A 型胸腺瘤成分和富含淋巴细胞的 B 型胸腺瘤样成分， 形成具有器官样结构的胸腺上皮肿瘤。该定义因没有具体描述导致文献报道中 A 型胸腺瘤比例变化较大（5%～30%）。
免疫组化染色显示混合型 AB 型胸腺瘤的上皮细胞表达皮质和髓质标志物，而 A 型胸腺瘤缺乏皮质标志物的表达。此外 A 型胸腺瘤不含或仅有很少量的 TdT（+）T 淋巴细胞（易于计数，1 级），或有中等量的 TdT（+）T 淋巴细胞（如果需要可计数，2 级）但该区域小于 10% 。超过 10% 的区域有中等量的 TdT（+）T 淋巴细胞或任何区域拥有多量的 TdT（+）T 淋巴细胞（难以计数，3 级）均应诊断为 AB 型胸腺瘤。A 型胸腺瘤和 AB 型胸腺瘤鉴别诊断见表 2。
表 2 为 A 型与 AB 型胸腺瘤之间的主要和次要组织学特征
4. A 型与梭形细胞 B3 型胸腺瘤的鉴别
明显的或大量的 PVS 强烈支持诊断为 B3 型胸腺瘤，而出现细胞核一致、大量毛细血管、玫瑰花环结构、囊状结构以及 CD20 表达倾向诊断为 A 型胸腺瘤。然而，不典型 A 型胸腺瘤和梭形细胞 B3 型胸腺瘤均存在不典型核，给二者鉴别诊断带来困难，需要进一步行免疫组化检测。
5. AB 型胸腺瘤与微小结节胸腺瘤（micronodular thymoma，MNT）的鉴别
含有淋巴间质的 MNT 作为少量次要的组成部分经常出现在 A 型和 AB 型胸腺瘤中。区分 AB 型胸腺瘤和 MNT 需要确认上皮细胞背景里明确的未成熟 TdT（+）T 淋巴细胞（AB 型胸腺瘤的特征）和缺乏上皮细胞的淋巴基质（MNT 特征）。
B 型胸腺瘤
1. 与会专家一致认为应保留 B 型胸腺瘤的 B1、B2 和 B3 亚分型，因为：
（1）B1 型胸腺瘤独特的「胸腺器官样」结构；
（2）B3 型胸腺瘤明显的组织学特征；
（3）B2 型较 B1 型胸腺瘤具有更强的侵袭性。然而，B 型胸腺瘤呈现了 B1～B3 型连续过渡的特征：他们之间模糊的边界导致了诊断重复性较差，B1 型胸腺瘤比例范围为 5%～35% ，文献报道低比例 B1 型胸腺瘤较高比例 B1 型者预后好（这可能是由于高比例的报道中存在 B1 型胸腺瘤的过渡诊断） 。
核的大小和异型性在鉴别 B 型胸腺瘤中也不是可靠的指标。B1 型胸腺瘤主要特征：PVS 周围没有融合性上皮细胞簇和正常胸腺上皮细胞样形态。大部分 B2 和 B3 型胸腺瘤依靠镜下淋巴细胞多少来进行鉴别诊断，而事实上 B2 型到 B3 型是延续的，缺乏客观的定量标准， 临界值的设立是主观的，各自不同的描述导致了诊断重复性差。因此提出对 B2/B3 型中间性病例可以采用形态描述的方法将其归为 B2 或 B3 型胸腺瘤中的一类。
2. B1 与 B2 型胸腺瘤的鉴别
B1 型胸腺瘤为富含淋巴细胞、缺少上皮细胞的肿瘤，镜下类似正常胸腺组织。B1 型胸腺瘤的必要特征为明显的「髓质岛」，即伴/不伴有 Hassall 小体的上皮细胞、大量成熟的 TdT（-）T 细胞和散在的 CD20（+）成熟 B 细胞，desmin（+）肌样细胞、自体免疫调节物（autoimmune regulator，AIRE） 阳性的髓质上皮细胞不一致分布。髓质岛也可以出现在 B2 型胸腺瘤中。PVS 和大量的 TdT（+）T 淋巴细胞可出现在 B1 和 B2 型胸腺瘤中，但 PVS 在 B1 型胸腺瘤中不明显。
因此 B2 型胸腺瘤的鉴别特征包括：
（1）低倍镜下与正常胸腺相比经常出现上皮细胞数量增多；
（2）上皮细胞簇的形成，上皮细胞的细胞核大小无鉴别意义。免疫表型上，Keratin（+）上皮细胞网在 B1 型胸腺瘤与正常胸腺相似，而在 B2 型胸腺瘤中更密集。B1 与 B2 型胸腺瘤的鉴别诊断详见表 3。
表 3 为 B1 型与 B2 型胸腺瘤鉴别诊断
3. B1 与 AB 型胸腺瘤的鉴别
类似 B1 型胸腺瘤，AB 型胸腺瘤淋巴细胞富集区可见髓质岛但无 Hassall 小 体，而 50% 的 B1 型胸腺瘤中可出现 Hassall 小体。AB 型胸腺瘤的淋巴细胞富集区域的上皮细胞可有梭形或椭圆形特征。罕见情况下，AB 型胸腺瘤的淋巴细胞富集区域与 B1 型胸腺瘤 类似，这种情况下鉴别诊断困难。 TdT（+）T 淋巴细胞丰富区域中温和的梭形肿瘤细胞表达 CD20，这种情况可以出现在 50% 的 AB 型胸腺瘤中，而不会出现在 B1 型胸腺瘤中。
4. B2 与 B3 型胸腺瘤的鉴别
由于 B2 与 B3 型胸腺瘤间 T 细胞数量差异有显著性，B2 和 B3 型胸腺瘤 HE 染色分别呈现「蓝色」和「粉色」。对于中间性病例辅以形态描述来归类，如富于淋巴组织的 B3 型胸腺瘤或富于上皮组织的 B2 型胸腺瘤，而 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类鉴别诊断中强调的 PVS 和核的大小并不能有效区分二者。
关于胸腺瘤与胸腺癌
胸腺癌特征类似于胸腺外的鳞形细胞癌，可以根据典型的分化、异型程度和器官样结构的缺失从胸腺瘤中区分开来（表 4 ）。少数情况下，B3 型胸腺瘤、间变性胸腺瘤、不典型 A 型胸腺瘤和胸腺癌的鉴别诊断较困难。B3 型胸腺瘤常见分叶状结构、显著的 PVS 及轻～中度异型核，缺乏细胞间桥和 CD5、CD117、GLUT1 和 MUC1 的表达，存在 TdT（+）未成熟 T 淋巴细胞。
然而，仍有一些含混不清的情况需要说明：
1. B2 和 B3 型胸腺瘤中出现局部细胞间变，应该被提及但不应诊断为胸腺癌。
2. 考虑到「常规组织学」的重要性，尽管存在 CD5、CD117、GLUT1 或 MUC1 表达，组织学典型的 B3 型胸腺瘤不应诊断改为胸腺癌。
3. 缺乏 TdT（+）T 淋巴细胞，但表现出其他典型 B3 型胸腺瘤特征伴 CD5/CD117 阴性的病例应诊断为 B3 型胸腺瘤。
4. 对于二者特征均不明显的病例，可模仿灰区淋巴瘤的诊断，称其为 B3 型胸腺瘤/胸腺癌交界性胸腺上皮性肿瘤。
5. 不典型 A 型胸腺瘤与梭形细胞胸腺癌有时诊断困难，因为 TdT（+）T 淋巴细胞的缺失并不能排除诊断不典型 A 型胸腺瘤。CD20 是 A 型胸腺瘤的潜在标志物，但在不典型 A 型胸腺瘤中不常表达。 CD5、CD117、GLUT1 和 MUC1 在鉴别中的作用仍未明确。
6. 胸腺癌中可以出现 TdT（+）T 淋巴细胞，而 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类中认为胸腺癌缺乏 TdT（+）T 淋巴细胞。
据报道重症肌无力和肿瘤内 T 细胞成熟现象有关，TdT（+）T 淋巴细胞甚至在少见的肉瘤中也存在，这提示肿瘤内 T 细胞成熟现象不仅仅是胸腺瘤中独有。因此，胸腺癌中存在少量 TdT（+）T 淋巴细胞不足以改变诊断， TdT（+）T 淋巴细胞在胸腺癌中的出现频率还有待更多病例研究证实。
表 4 为胸腺癌诊断的组织学特征
「混合性胸腺上皮性肿瘤」的诊断
考虑到包含 B1、B2 和 B3 型胸腺瘤组织学的异质性非常常见，与会者一致认为应废弃「混合性胸腺瘤」的名称。一种以上亚型成分肿瘤诊断可参照 Gleason 评分的方式，列出主要成分亚型，次要成分应以 10% 增量予以记录。AB 型胸腺瘤是独特的类型，不适用这个标准。基于科研和统计目的，< 10% 的组分可以忽略，根据主要成分归类于各种胸腺瘤亚型。但是，含有无论大小和比例的胸腺癌成分都应诊断为胸腺癌（具体说明比例），然后列出其他的胸腺瘤成分。
总结
与 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类相比，此次共识仍强调组织学的基本作用，但对不同亚型进行更为清楚的界定，对一些诊断困难的中间形态或生物学交界性病变进行了充分讨论并提出解决方案，如适当的补充形态学描述，提出参照灰区淋巴瘤分类的概念，建议采用类似 Gleason 评分的方法来诊断多种成分的胸腺上皮性肿瘤，新增不典型 A 型胸腺瘤，对容易误诊的病例进行鉴别诊断等。
任何分类都是目前认知的总结，它是否有良好的临床预后相关性、实际工作中的可操作性、治疗的指导价值还有待实践检验。此次共识主要依据组织学改变，其中一些诊断标准及临界值的确定具有某种程度的主观性，需要多因素分析来验证和校正，此次共识亦未体现胸腺上皮性肿瘤的分子生物学异常及临床意义，需要更多研究来完善胸腺上皮性肿瘤的分类。
参考文献:
1. Müller-Hermelink H K，Engel P，Kuo T T，et al． Tumours of the thymus［M］/ / Travis W D，Brambilla E，Müller-Hermelink H K， Harris C C． World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics． Tumours of the lung，pleura，thymus and heart． Lyon: IAＲC Press，2004: 145 － 248．
2. Marx A，Strbel P，Badve S S，et al． ITMIG consensus statement on the use of the WHO histological classification of thymoma and thymic carcinoma: refined definitions，histological criteria，and reporting［J］． J Thorac Oncol，2014，9( 5) : 596 － 611．
注：本文由孟凡青、聂岭制定，发布于《临床与实验病理学杂志》杂志 2015 年 2 月第 31 卷第 2 期。
