免疫「PLUS」:免疫联合放疗和化疗 何去何从

2016-07-11 19:50 来源:丁香园 作者:小邢爱知识
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2016 ASCO 年会上,瑞士 Zürich 大学医院神经内科泰斗 Michael Weller 博士总结了免疫疗法在脑胶质瘤领域的应用状态,但他认为这些赞成和反对的论据可以推广到其他类型的肿瘤。

免疫疗法在肿瘤领域的运用还处于婴儿期,尽管实验数据日趋成熟,仍任重而道远。以下是各界对免疫疗法联合其他治疗的一些观点:

免疫疗法的推崇者「combo believers」主要持以下理由:

化疗,可能会消耗机体的 T 细胞并释放肿瘤抗原
放疗,可能通过免疫细胞死亡途径并释放肿瘤抗原
抗血管生成治疗,VEGF 也是有免疫抑制作用的
手术,微小的残留病灶使肿瘤周边的免疫抑制最小化

然而,对免疫疗法持怀疑态度的「combo skeptic」则提出以下理由:

化疗,易致淋巴细胞减少并具骨髓毒性
放疗,杀伤肿瘤边浸润的免疫细胞并减少使用固醇类药物的必要性和耐受性
抗血管生成,血脑屏障的完整性减少了免疫细胞的流入
手术,残留微小的肿瘤细胞被转化成肿瘤抗原并被免疫系统识别

未来或许只能是——「只有试过才会知道」。

免疫治疗+放疗:曙光在望

放疗是头颈部鳞癌的重要治疗模式,目前很多研究证明放疗与免疫检查点抑制剂特别是 PD-1/PD-L1 单抗有很好的协同作用。 之前的研究中,一些患者在联合治疗后,出现照射区以外的肿瘤的自发退缩,这就是「远端辐射效应(abscopal effect)」——放射线增强了肿瘤细胞抗原递呈的效应,产生更多的 CD8+T 细胞,随着血液迁移到远端照射区域以外,使得未经照射区域的肿瘤得到一定程度的控制。 

免疫治疗为肿瘤的治疗开辟了一条新的治疗路径,但是目前疗效仍然有限:在肺癌患者中有效率仅 20%~25%——这意味着 4~5 个患者只有 1 个患者能获益。而研究发现,立体定向放疗(SBRT)与免疫治疗具有联合协同效应。SBRT 可能改变人体微环境,激活更多抗原,刺激更多 T 细胞产生,增强免疫反应。

Sloan Kettering 癌症中心的研究者们于 2012 年报道一则黑色素瘤患者经局部放疗后再联合检查位点抑制剂 Ipilimumab 的案例。该患者瘤块退缩,外周血免疫细胞、抗体均有所反应,显示了令人震惊的全身效果。这或许是研究者们推测的免疫系统通过异位激活介导的系统效应,目前的临床研究都在探索这一效应。

学者认为,远端辐射效应可能与放疗启动机体免疫系统识别肿瘤特异性抗原(被放疗杀伤的肿瘤细胞转化为抗原)相关,并进一步转化为全身效应(systemic effect)。

免疫治疗+化疗:荆棘之路

国外研究者发现,免疫疗法与化疗之间存在一定的协同作用,传统的化疗对黑色素瘤的转移灶疗效甚微,但是接受免疫疗法的进展期患者再给予 1 至 2 个周期的化疗后却产生戏剧性的反应。

大家都治疗免疫治疗毒性低,化疗毒性大,这对于开展化疗+免疫治疗的临床试验是一个巨大的挑战——患者不愿被随机纳入到单纯化疗组 。事实上,目前一项研究就存在小细胞肺癌患者不愿加入拓扑替康标准治疗组,因为该组生存曲线和反应并不大。免疫疗法获益越是明显,将患者随机分组就越是困难。这就要求合作组及医药公司更加合理的设计临床试验,同时标志物的选择显得尤为重要。

有效的生物标志物,预测到疗效,才能更好的引导患者进行单药或者联合的治疗。

目前,最常见的生物标志物是 PD-L1,除此之外,还有哪些好的标志物呢?免疫疗法用于不同阶段、不同类型肿瘤的报道将会大量涌现,未来需要选择合适的标志物、挑选最适的患者,然后思考是先给予 PD-1 抑制剂单药、化疗+PD-1 抑制剂、放疗+PD-1 抑制剂、还是联合 BRAF 抑制剂等。

小结

FDA 已经批准贝伐单抗用于脑胶质瘤,而 2016 年 ASCO 口头报告的临床试验中将其联合 pembrolizumab 用于中枢系统肿瘤(CNS),这的确是免疫疗法加标准治疗用于 CNS 的最早报告。报告中仅有安全性数据,而疗效的数据尚不完善。

还有一项正在进行的  PD-L1 抑制剂 durvalumab (medi4736) 联合放疗和替莫唑胺的研究,联合组的相关数据将于 2017 年公布。如果数据是可靠的,患者未来或许可以远离细胞毒药物。

目前,免疫制剂的低毒性(至少单药治疗时),使其与化疗联合时更具吸引力。免疫制剂的大部分副作用都是较温和的并且比较好处理。从这点来看,对于患者来说具有潜在毒性的治疗联合低毒性药物就更具吸引力,而非均具毒性的化疗药物的联合。

编辑: 张莹

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