近期，中国口腔颌面外科杂志发表《中国头颈黏膜黑色素瘤临床诊治专家共识》一文，现整理如下，供大家参考学习。
恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是临床上较为常见的恶性肿瘤，也是导致死亡人数最多的 恶性肿瘤之一，2012 年美国死于恶性黑色素瘤的患者达 9180 例，而 2010 年全球黑色素瘤死亡例数为 46372 例。恶性黑色素瘤在我国的发病率较低， 根据上海市疾病控制中心（Shanghai Center for Disease Control and Prevention）提供的数据。
2009 年上海市 MM 的发病率为 0.42/10 万。即便如此，由于我国人口基数大，临床上 MM 的病例也不少见。 有鉴于此，临床肿瘤学协作专业委员会于 2007 年 5 月成立了 CSCO 黑色素瘤专家委员会，并于 2009 年、2011 年先后发布了 2 版「中国黑色素瘤诊治指南」，主要探讨皮肤恶性黑色素瘤的诊治，对黏膜恶性黑色素瘤的论述很少。
然而在我国，黏膜 MM 是仅次于肢端皮肤 MM 而位居第二的 MM，其治疗手段和预后与皮肤 MM 有许多不同。因此，制定符合我国国情的黏膜 MM 临床实践共识非常必要。有鉴于此，头颈黏膜黑色素瘤专家委员会经认真研讨并反复、广泛征求意见，制订了「中国头颈黏膜黑色素瘤诊治专家共识」。
本共识的建议仅作为头颈黏膜 MM 临床治疗的参考，具体治疗手段需临床医师和患者及其家属共同决定。本共识未来也会根据国内外头颈黏膜 MM 的研究进展进行定期更新。
流行病学
黏膜 MM 的发病率虽然较低，但与皮肤 MM 一样，是所有恶性肿瘤中发病率增长最快者之一，年增长率高达 5.8%。黏膜 MM 的发病率具有明显的地区差异性，亚洲国家的发病率明显高于欧美国家。亚洲国家如日本，黏膜 MM 在全身 MM 的构成比高达 25%～33%。我国的统计资料显示，黏膜 MM，如直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位，占所有 MM 的 22.6%。
在欧美国家如美国，黏膜 MM 只占所有 MM 的 1% 左右，其发病率也只有 0.04/10 万。而在丹麦，这一比例只有 0.8%。按部位来分，黏膜 MM 主要发生在头颈部黏膜（55%），其次为直肠（24%）、生殖道（18%）以及尿道黏膜（3%）。按年龄来分，黏膜 MM 可发生于任何年龄段，其好发年龄为 40～70 岁， 中位年龄为 60 岁，30 岁以下患者少见。
国外一项 815 例头颈部黏膜 MM 的临床资料显 示，男性为 382 例，女性为 433 例，女性略多于男 性；中位年龄 72 岁，平均年龄 68.7 岁。头颈黏膜中 最常见的发病部位为鼻腔（49%)，其次为鼻窦及口 腔，5 年及 10 年总生存率分别为 25.2% 和 12.2%。
多 因素生存分析显示，独立影响预后的因素包括年龄 (P<0.001 )、肿瘤大小（P = 0.002)、淋巴结是否转移 (P = 0.001) 以及远处是否转移（P<0.001 )。
头颈黏膜 MM 的病因与病理
皮肤 MM 的病因中，目前有明确证据的是与过度接受紫外线照射有关。日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导 DNA 突变。紫外线中的 UVA 和 UVB（ultraviolet A、ultraviolet B）都能诱导黑色素瘤的发生，而 UVB 是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。头颈部黏膜 MM 的病因仍不明确，显然与过度接受紫外线无关。
目前与头颈部黏膜 MM 相关的可能因素包括不良义齿、吸烟、机械创伤以及家族史等。
头颈部黏膜 MM 与其他部位 MM 类似，根据组织学形态上是否存在浸润，分为原位 MM 与浸润性 MM。
原位 MM 包括 2 种组织学类型：雀斑样 MM 最为常见，表现为梭形或树突状黑色素瘤细胞在鳞状上皮基底层呈雀斑样增生，形态类似于肢端雀斑样 MM。这种类型的原位 MM 在临床上往往表现为长期存在、缓慢发展的扁平黑斑，可存在数年或数十 年。病变初期黑色素瘤细胞数量少而散在，细胞异形性较小，但细胞核稍有增大，且细胞与周围存在收缩间隙。
随着病程进展，瘤细胞体积增大，数量增多，染色质变粗，核仁明显，逐渐累及鳞状上皮全层，可出现 Paget 样播散。黏膜内出现以淋巴细胞为主的苔 藓样炎症细胞浸润带。圆形上皮样黑色素瘤细胞在鳞状上皮内呈 Paget 样播散，类似于浅表扩散型 MM。这种类型的原位 MM 进展较快。
浸润性 MM 往往表现为具有显著异形性的黑色素瘤细胞组成的不规则肿块，肿瘤浸润黏膜下层，甚至侵犯骨组织。瘤细胞形态上以上皮样或梭形细胞为主，偶尔为痣样或浆细胞样形态。细胞异形性、坏死及核分裂增多均提示为高度恶性肿瘤。此外，在病 灶边缘交界处往往可见残存的原位 MM 形态。
以纤维化、肉芽组织样增生伴散在淋巴细胞、浆细胞及吞噬黑色素组织细胞浸润为特点的自发消退现象，也可见于黏膜 MM 中。
其他组织学类型还包括：促纤维增生性 MM、亲神经性 MM 以及转移性 MM 等。
需要特别指出的是，原发于中枢神经系统的 MM 与头颈部其他黏膜 MM 存在一定的差异。原发中枢神经系统的黑色素细胞肿瘤定义为起源于脑膜的黑色素细胞，弥漫或局限，良性或恶性。该组肿瘤包括：
（1）弥漫黑色素细胞增生症和黑色素瘤病（diffuse melanocytosis and melanomatosis）：病理学表现与神经皮肤黑色素增生症、儿童斑痣性错构瘤病密切相关，常见于 2 岁以内。脑膜弥漫性或多灶性痣样多角形细胞一致性增生。可聚集在 VR 间隙，未明显浸润脑实质。
（2）黑色素细胞瘤（melanocytoma）：病理学上表现为孤立、低分级肿瘤，不侵犯周围结构。梭形或椭圆形细胞，含数量不等的黑色素，形成巢状结构，巢团周围可见肿瘤性巨噬细胞。另外，黑色素细胞瘤可呈束状，血管中心性或片状排列，很少见无黑色素颗粒。
核椭圆形或豆状，核仁小，嗜酸。细胞异形性或核分裂罕见（<1/10 HPF）。若浸润脑组织，核分裂活性增高，诊断为中间分化黑色素细胞肿瘤。
（3）MM：脑膜 MM 的组织学图像与身体其他部位相似。间变的梭形或上皮细胞排列成疏松巢状、束状或片状，胞质含不同的黑色素。细胞大，核异形，核分裂，核仁明显，异形，大而呈红色。另外可见梭形细胞，核质比例高。MM 与黑色素细胞瘤相比，异形性明显，细胞密度高，浸润组织或凝固性坏死。
随着近年来对 MM 的分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间关系的研究不断深入，发现特定类型与特定的基因变异相关。国外资料显示，黏膜 MM 发生 KIT 基因变异较多，其次为 BRAF 突变。
北京大学肿瘤医院 502 例原发 MM 标本 KIT 基因检测结果显示，总体突变率为 10.8%，基因扩增率为 7.4%；其中黏膜分别为 9.6% 和 10.2%，这为中国患者使用 KIT 抑制剂提供了理论基础。
另外的 468 例原发 MM 标本中，BRAF 突变率为 25.9%，黏膜 MM 的突变率为 12.5%，其中 V600E 是最常见的突变位点（87.3%），这为中国患者使用 BRAFV600 抑制剂（如 vemurafenib）提供了理论基础。
临床分期
目前头颈黏膜 MM 临床分期只有 2010 版 AJCC 的 TNM 分期，但该分期的争议较大，核心问题是没有 T1 和 T2，这意味着只要诊断为头颈黏膜 MM，就一定是晚期。专家组讨论认为，头颈黏膜 MM 存在早期即 T1、T2 期患者。有鉴于此，专家组对 AJCC 的 TNM 分期进行了完善，将 T1 及 T2 期进行了细化，
具体为：T1 一原位黏膜 MM（原位浅表扩散型）；T2a—肿瘤浸润黏膜固有层乳头；T2b—肿瘤浸润黏膜固有层网状层；T3—浸润性 MM（肿瘤浸润至黏膜下层或骨膜）。此外，原发于眼睑、结膜的 MM，其分期比较特殊。
诊断
典型的临床表现和体征是诊断黏膜 MM 最主要的手段，影像学及实验室检查是必要的辅助诊断方法。病理学检查是黏膜 MM 确诊的金标准，免疫组织化学染色是鉴别黏膜 MM 的主要辅助手段，S-100, HMB-45 和 Melan-A 是诊断黏膜 MM 较特异的指标。
临床症状：头颈黏膜 MM，如口腔黏膜 MM 早期临床症状也基本遵循 ABCDE 法则：A—非对称（asymmetry）；B 一边缘不规则（border irregularity）；C 一颜色改变（color variation）；D—直径（diameter），要警惕直径>5 mm 的色素斑；E —隆起（elevation），一些早期肿瘤会有轻微隆起，高出正常黏膜表面。
ABCDE 的不足在于未将黑色素瘤的发展速度考虑在内，也就是说，几周或几个月内发生显著变化的趋势。早期黏膜 MM 进一步发展，可出现卫星灶、溃疡、出血、牙松动、鼻出血、癫痫、复视、区域淋巴结转移等。晚期黏膜 MM 根据不同的转移部位、 症状不一，容易转移的部位为肺、脑、骨、肝等。眼结膜来源的 MM 容易发生肝转移。
影像学诊断：影像学检查应根据原发部位确定，包括区域淋巴结 B 超、CT 或 MRI（颈部、腮腺），胸部（X 线或 CT）和原发部位 CT 或 MRI。根据临床症状或经济情况，可行全身骨扫描及头颅检查（CT 或 MRI）。经济状况良好的患者，可行 PET-CT 检查，特别是对原发灶不明的患者。
实验室检查：除常规实验室检查外，还应检测 LDH，主要为后续治疗做准备，同时了解预后情况。 LDH 越高，预后越差，LDH<0.8 倍正常值的患者，总生存期明显延长。黏膜 MM 尚无特异性血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。
头颈黏膜 MM 的诊断流程见图 1。
图 1 为头颈部黏膜黑色素瘤诊断流程
治疗
1. 手术治疗
（1）手术活检：早期头颈部黏膜 MM 建议完整切除可疑病灶，获取准确的 T 分期。如肿瘤巨大不能切除，或已经明确发生转移，有条件者建议优先冷冻下切取活检；如无条件，则直接切取活检。冷冻下切取活检或直接切取活检的范围以口腔黏膜 MM 为例，原发于腭部及牙龈者，建议活检切至骨膜；而颊部、牙龈及唇部建议切至正常黏膜，以保证厚度。
（2）扩大切除：早期头颈黏膜 MM 在活检确诊后，应尽快行原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘与皮肤 MM 不同，皮肤 MM 的安全切缘根据病理报告中的肿瘤浸润深度而决定，如病灶厚度矣 ≤ 1.0 mm，安全切缘为 1 cm；厚度在 1.01～2 mm 时， 安全切缘为 1～2 cm；厚度>2 mm 时，安全切缘为 2 cm。
头颈黏膜 MM 受限于复杂的解剖结构，扩大切除的边缘不可能做到与皮肤 MM—致，因此切除的边缘须根据解剖部位来决定。例如，口腔、鼻腔、鼻窦黏膜 MM 推荐安全切缘为 2 cm，原发于眼睑的 MM，病灶<1.0 cm 时，安全切缘为 1.0 cm；病灶厚度为 1.0～ 2.0 mm 者，安全切缘为 3.0 cm；病灶厚度>2.0 mm 时，切缘在 3.0 cm 以上。
病灶位于睑缘或切除范围受限于眼睑的解剖结构，扩大切除不能实现时，应尽量保证切缘阴性。对于有条件的医疗机构，推荐冷冻治疗与扩大切除联合处理原发灶，特别是口腔黏膜 MM，冷冻治疗效果值得肯定。
颈淋巴清扫术：对于 cN0 患者，不建议行选择性颈淋巴清扫术，推荐严密观察。总生存率无显著差异。颈部淋巴结临床阳性患者，在原发灶扩大切除的基础上，应行区域颈淋巴清扫术，切除受累淋巴结。
2. 放射治疗
头颈黏膜 MM 的放射治疗目前缺乏循证医学证据。一般认为，头颈黏膜 MM 对放疗不敏感，但在某些特殊情况下，放疗仍是一种重要的治疗手段。放疗分为辅助放疗和姑息放疗，前者主要用于颈淋巴清扫术和某些头颈部黏膜 MM（尤其是鼻腔 MM）的术 后补充治疗，可进一步提高局部控制率；后者主要用于骨转移和脑转移。
3. 化学治疗
头颈黏膜 MM 预后差，尚无有效的治疗手段，一般应采取综合治疗，全身治疗与晚期皮肤 MM 相同， 推荐参加临床试验。近 30 年来，FDA 仅批准了 DTIC 和高剂量 IL-2 治疗晚期 MM，但有效率低，不能明显延长生存期。近年来，晚期 MM 的治疗取得了突破性进展，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前研究的方向，并取得了较好疗效。
（1 )Ipilimumab : Ipilimumab 是一种抗细胞毒性 T 细胞抗原 4（CTLA-4）的单克隆抗体，能有效阻滞 CTLA-4 的活性。正常情况下，CTLA-4 是一种在 T 细胞膜表面表达的抑制性受体，T 细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物形成）和第二信号（B7 介导的活化信号）双活化。而 CTLA-4 与 B7 结合后，产生抑制性信号而抑制 T 细胞活化。
Ipilimumab 能阻断 CTLA-4 与 B7 结合，解除免疫抑制，从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。国外一项 III 期随机对照临床研究结果证实，Ipilimumab 能够延长晚期 MM 患者的生存期。2011 年 3 月 25 日，美国 FDA 批准靶向免疫治疗药物 Ipilimumab（yervoy®，Ipi）用于治疗晚期 MM。
欧盟也于 2013 年批准该药为晚期 MM（不可切除或转移性）的一线治疗。Ipilimumab 的推荐方案为：3 mg/kg，静脉给药超过 90 min，每 3 周 1 次，共 4 个周期。
（2）维罗非尼（vemurafenib）：为 BRAFV600 抑制剂，BRAFV600 在欧美白种人黑色素瘤中的突变率约为 50%，国外一项多中心 III 期随机对照研究比较 vemurafenib 与单药 DTIC 在 BRAFV600E 突变患者中的疗效，发现 vemurafenib 组客观缓解率达 48.4%，而 DTIC 组只有 5.5%。
维罗非尼尚未在国内批准使用，中国 MM 中 BREFV600E 变异率近 26%，黏膜 MM 的突变率更低，其在黏膜 MM 治疗中的作用及效果，有待观察。
（3）伊马替尼：为 C-KIT 受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗慢性粒细胞白血病及胃肠间质瘤。 国内 2011 年一项 II 期多中心临床研究报道 43 例 KIT 基因突变或扩增的晚期 MM 患者接受伊马替尼治疗，结果显示，6 个月的 PFS 率为 36.6%，中位 PFS 为 3.5 个月。因此，对于 C-KIT 基因突变的头颈黏膜 MM，伊马替尼可作为有效的辅助药物。
（4）化学治疗：由于 lpilimumab 和 vemurafenib 尚未在国内上市，C-KIT 基因的突变率偏低，化疗药物仍然是重要的治疗手段。根据 NCCN2013 版指南，一线治疗推荐达卡巴嘆（dacarbazine，DTIC）单药、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）或 TMZ/DTIC 单药为主的联合治疗（如联合顺铂或福莫斯汀）；二线治疗推荐紫杉醇联合卡铂方案。
长期以来，DTIC 是晚期 MM 内科治疗的「金标准」，疗效优于其他任何化疗药物。1998—2006 年的多个 III 期多中心随机对照研究显示，单药 DTIC 的有效率为 7.5%～12.2% 。新的化疗药物如 TMZ 和福莫斯汀虽然疗效并不优于 DTIC，但两者能透过血脑屏障，治疗和预防脑转移，因此，在欧洲和北美许多国家，作为 MM 的 一线治疗。
TMZ 为口服制剂，与 DTIC 结构相似， 疗效与 DTIC 相当，故 NCCN 推荐两者均可作为转移性 MM 的一线药物。2008 年 NCCN 黑色素瘤治疗指南第 1 版新增紫杉醇+卡铂作为晚期 MM 的二线推荐方案，主要证据来源于 2006 年发表的 Rao 等对既往接受卡铂+紫杉醇治疗的回顾性分析，总有效率约 26%，但缺乏与 DTIC 的对比研究结果。
对于头颈部黏膜 MM 来说，专家组推荐 DTIC 和顺铂联合化疗方案，推荐剂量为 d1：顺铂（需水化）75 mg/m2, d2-5： DTIC 250 mg/m2。
（5 ) 重组人血管内皮抑制素（recombinant human endostatin，恩度）
是近年来由 SFDA 批准使用的新型血管内皮抑制剂，已广泛用于包括肺癌在内的多种实体瘤的临床治疗试验。国内开展的一项恩度或安慰剂联合达卡巴嗪治疗无法手术切除的Ⅲc 期或 IV 期 MM 患者的多中心、双盲、随机对照 II 期临床研究显示，1 年及 2 年总生存率分别提高 27.2% 和 7.9%，2 组的不良反应相似，总体治疗耐受性良好。
专家组推荐恩度作为晚期头颈黏膜 MM 的治疗药物。
4. 辅助治疗
头颈黏膜 MM 的辅助治疗原则目前仍缺乏循证医学证据。但是，专家组一致认为，由于头颈黏膜 MM 患者术后预后很差，辅助治疗必不可缺，其辅助治疗原则可以参考皮肤 MM，主要方案是干扰素治疗。
目前可供选择的干扰素治疗方案有 2 种：一种是国外模式，即美国食品与药物管理局（FDA）在 1995 年批准的 1 年高剂量 IFN-α（2000wiu/m2d1-5x4 周，1000wiu/m2 TIW x48 周）；另一种是国内模式，选择（1500wiu/m2 d1-5x4 周，900wiu/m2 TIWx48 周）1 年方案。
但是，国外模式干扰素剂量大，毒副作用非常明显，67% 的患者在治疗周期内出现 III 度及以上的毒副作用，9% 的患者出现抑郁症。因此，专家组建议参考国内模式。
头颈黏膜特殊区域的 MM
1. 结膜
（1）分型
病理类型：上皮样细胞型、纺锤细胞型、痣样细胞型。
（2）结膜 MM 临床分期
参照 2011 版结膜 MM AJCC-TNM 分期。
（3）治疗
a. 切除边缘：3～4 mm，非接触技术。
b. 角膜病灶：角膜上皮乙醇浸泡切除。
c. 切缘干净，无肿瘤细胞，不做补充治疗。
d. 切缘残留肿瘤细胞，显微镜下对可疑病灶行冷冻治疗，冻融 2 次，或在 5 周内放疗。
e. 肿瘤弥漫，波及眼睑、球结膜及角膜，需行放射治疗。
f. 波及眼内和眶内，或手术与放射治疗后复发，行眶内容剜除。
2. 葡萄膜
（1）分型
a. 按部位：虹膜、睫状体、脉络膜。
b. 按形态：分为结节型和弥漫型。
c. 按病理 Callender 分型：梭形细胞 A 型、梭形细胞 B 型、束状型、上皮样细胞型、坏死型、混合型。
（2）手术治疗
a. 肿瘤切除（经玻璃体视网膜手术或局部板层巩膜睫状体切除）
适应证：
①睫状体或虹膜黑色素瘤，大小不超过 4～6 个钟点；
②赤道部或赤道前的脉络膜黑色素瘤，直径小于 15 mm，高度介于 10～15 mm；
③视盘及黄斑附近、直径小于 2 个视盘直径的小肿瘤；
④无视网膜或玻璃体肿瘤种植；
⑤无眼部及全身转移表现；
⑥对于年轻患者或肿瘤性质难以确定或良性肿瘤患者，可优先考虑肿瘤切除。
应联合巩膜表面敷贴放疗，以减少术后复发。
手术后需密切随访，包括眼部和全身检查，及时补充其他治疗方法。
b. 眼球摘除
适应证：
①肿瘤直径超过 15 mm
②累及视神经；
③无视功能；
④肿瘤虽较小，但患者异常恐惧；
⑤ 其他治疗失败或复发者。
c. 眶内容剜除术
适应证：肿瘤已侵犯巩膜，致眶内受累。
随访
包括体格检查及影像学检查。
（1）体格检查：重点为原发部位附近黏膜和颈部淋巴结，对于可疑黏膜色素痣或黑斑，可早期行冷冻或切除。
（2）影像学检查：区域淋巴结 B 超或 CT（腮腺、颈部）、胸部（X 线或 CT）、原发部位 CT 或 MRI，根据临床症状行全身骨扫描及 PET-CT 检查。
（3）随访时间：第 1 年，每 1 ～ 3 个月随访 1 次； 第 2 年，每 2～4 个月随访 1 次；第 3 ～5 年，每 4～6 个月随访 1 次；>5 年，每 6 ～ 12 个月随访 1 次。
（致谢：特别感谢邱蔚六院士、王大章教授和刘宝林教授等在共识起草阶段的悉心指导以及成文后的斟字酌句审阅！）
附：专家委员会名单
组长：郭伟
副组长：步荣发、唐瞻贵、孙沫逸、冉炜、任国欣
执笔人：吴云腾、任国欣
编写组成员：步荣发、陈宏、郭伟、孔蕴毅、林明、冉炜、任国欣、孙沫逸、唐瞻贵、王德辉、王丽珍（按姓氏拼音排序）
注：本文由吴云腾、任国欣等制定，发表在《中国口腔颌面外科》杂志 2015 年 5 月第 13 卷第 3 期。
