III 期试验为 IBRANCE 提供有力一线治疗证据并有助于全球新药注册申请
辉瑞公司 4 月 19 日宣布 IBRANCE®（palbociclib），一种首创的细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK 4/6）口服抑制剂，在 III 期 PALOMA-2 试验中获得显著成效。 该研究达成了其主要研究终点，采用 IBRANCE 联合来曲唑，对照来曲唑联合安慰剂，治疗雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体 2 阴性（ER+/HER2-）绝经后进展期或转移性乳腺癌、既往未接受针对晚期系统性治疗的患者，显著改善了无进展生存期（PFS）。
此前的 II 期临床研究 PALOMA-1 首次体现了 IBRANCE 联合来曲唑在一线中的疗效，此次 PALOMA-2 研究在 III 期设计中有力验证了该疗法。PALOMA-2 的数据将为全球新药注册申请提供支持，同时也有助于将 IBRANCE 在美国的加速批准转换为常规批准。PALOMA-2 中获得的详细疗效及安全性信息将会提交至美国临床肿瘤协会（ASCO），并在其 2016 年年度大会上进行汇报。
在 PALOMA-2 试验中，IBRANCE 联合来曲唑进行治疗的不良反应基本与至今 IBRANCE 在不同患者亚群及各临床研究中已知的安全性保持一致。有关使用 IBRANCE 的警告及注意事项包括嗜中性白血球减少症、肺动脉栓塞和胚胎毒性。
自 2015 年 2 月美国批准 IBRANCE 以来，美国已经有超过 6,000 位处方医师为超过 25,000 位患者处方 IBRANCE。
基于 PALOMA-1 试验的成果，IBRANCE 在 2015 年 2 月首次获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于联合来曲唑作为以内分泌治疗为基础的治疗方案，治疗 ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者。FDA 根据无进展生存期（PFS）加速批准了 IBRANCE 联合曲唑进行治疗的适应症。如批准时所示，对这种适应症的持续审批取决于 PALOMA-2 试验（验证性试验）中关于临床获益的验证和说明。辉瑞将与 FDA 合作将提交 PALOMA-2 试验的成果以协助支持将 IBRANCE 在美国的加速批准转换为常规批准。
如此前在 2016 年 2 月宣布，基于 III 期 PALOMA-3 研究成果，IBRANCE 在美国获得另一适应症，联合氟维司群，用于治疗激素受体阳性（HR+），HER2-经内分泌治疗进展后的进展期或转移性乳腺癌患者。
IBRANCE 同样在除美国之外的八个国家或地区内获得批准（阿拉伯联合酋长国, 阿根廷、中国澳门、智利、阿尔巴尼亚等），而辉瑞将继续与额外的全球法律机构进行合作，审核 PALOMA-2 试验的数据。
如此前在 2015 年 8 月披露，辉瑞已向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份上市许可申请（MAA），申请 IBRANCE 与内分泌联合疗法用于治疗 HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。该份 MAA 基于从 PALOMA-1 和 PALOMA-3 试验中得出的成果提出。辉瑞将与 EMA 合作提交 PALOMA-2 试验的成果，作为 MAA 正在进行审核的额外支持数据。
关于 PALOMA 试验
1. PALOMA-1
PALOMA-1 试验是一项随机（1:1）多中心国际开放性 II 期试验，接受 IBRANCE 药物治疗（每天一次，每次 125 mg，每疗程服药 3 周/停药 1 周）并联合服用来曲唑，对照单独服用来曲唑（持续每天一次，一次 2.5 mg）作为一线治疗绝经后 ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。《柳叶刀肿瘤学》于 2014 年 12 月在网上公布了 PALOMA-1 试验的结果。
2. PALOMA-2
PALOMA-2 是一项随机（2:1）多中心国际双盲 III 期试验，接受 IBRANCE 药物治疗（每天一次，每次 125 mg，每疗程服药 3 周/停药 1 周）并联合服用来曲唑（持续每天一次，一次 2.5 mg），对照服用来曲唑+安慰剂作为一线治疗绝经后 ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。已有超过 200 个全球站点参与 PALOMA-2 试验，共 666 名患者入组。
3. PALOMA-3
PALOMA-3 是一项随机（2:1）多中心国际双盲 III 期试验， IBRANCE（每天一次，每次 125 mg，每疗程服药 3 周/停药 1 周）联合氟维司群（第 1 个周期的第 1 和 15 天注射 500 mg，随后在以每 28 天为周期的第 1 天注射），对照氟维司群+安慰剂作为内分泌治疗中或后进展的绝经前、围绝经期和绝经后 HR+/ HER2- 转移性乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估。
基于 PALOMA-3 试验的结果，按照 FDA 突破性疗法的认定及优先审批计划，补充新药申请（sNDA）于 2016 年 2 月通过了审核并获得批准，从而扩大了 IBRANCE 的适应症：在内分泌治疗疾病进展后联合氟维司群，用于治疗 HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者。
重要安全注意事项
中性粒细胞减少是最常见的不良反应，在研究 1（PALOMA-1）和研究 2（PALOMA-3）中所占比例分别为 75% 和 83%。
研究 1 就患者接受「IBRANCE+来曲唑」治疗期间中性粒细胞计数减少状况进行了统计，即 3 级（57%）或 4 级（5%）。
研究 2 就患者接受「IBRANCE+氟维司群」治疗期间中性粒细胞计数减少状况进行了统计，即 3 级（56%）或 4 级（11%）。据报道，使用 IBRANCE 的发热性中性粒细胞减少症患者约占 1%。研究 2 中就败血症造成的死亡进行观察研究。一旦出现发烧症状，患者须随时报告。
在开始使用 IBRANCE 前，每一个治疗周期开始时（前两个周期在第 14 天），需监测全血细胞数。对于已发展成中性粒细胞减少症 3 级或 4 级的患者来说，推荐剂量中断、剂量减少或推迟。
肺栓塞（PE）相对于只接受来曲唑或氟维司群治疗的患者而言，研究 1 中接受「IBRANCE+来曲唑」治疗的患者占 5%，而研究 2 中接受「IBRANCE+氟维司群」治疗的患者占 1%。需检查病人的 PE 临床症状和体征，并对症治疗。
由于 IBRANCE 药物会伤害胎儿，因此建议有生育能力的女性患者在接受 IBRANCE 治疗过程中和治疗后三周内，均需采取有效的避孕措施。由于 IBRANCE 可能会损害男性生育能力，甚至产生遗传毒性，因此建议男性患者和有生育能力的女性伴侣在接受 IBRANCE 治疗过程中和治疗后三个月内，均需采取有效的避孕措施。
同时，女性患者若已知道或怀疑自己怀孕，必须及时告知其指导医生。在接受 IBRANCE 治疗过程中和治疗后三周内，女性患者不得母乳喂养孩子，否则会产生严重的副作用。
研究 1 中通过比较「IBRANCE+来曲唑」疗法与「来曲唑」疗法，统计得到的最常见不良反应（≥ 10%）有：中性粒细胞减少（75% 和 5%）、白细胞减少（43% 和 3%）、身体疲劳（41% 和 23%）、贫血症（35% 和 7%）、上呼吸道感染（31% 和 18%）、恶心（25% 和 13%）、口腔炎（25% 和 7%）、脱发（22% 和 3%）、腹泻（21% 和 10%）、血小板减少症（17% 和 1%）、食欲下降（16% 和 7%）、呕吐（15% 和 4%）、无力（13% 和 4%）、周围神经病变（13% 和 5%）及鼻衄（11% 和 1%）。
通过对比「IBRANCE+来曲唑」疗法与来曲唑疗法，研究 1 中报道的 3/4 级不良反应（≥ 10%）发生率高，包括中性粒细胞减少（54% 和 1%）和白细胞减少（19% 和 0%）。接受「IBRANCE+来曲唑」治疗的患者中，发生的严重不良反应是肺栓塞（4%）和腹泻（2%）。
研究 1（任何级别，「IBRANCE+来曲唑」疗法与来曲唑疗法）中出现的实验室异常状况，例如：白细胞计数（95% 和 26%）、中性粒细胞（94% 和 17%）、淋巴细胞（81% 和 35%）、血红蛋白（83% 和 40%）和血小板（61% 和 16%）。
研究 2 中通过比较「IBRANCE+氟维司群」疗法与「氟维司群+安慰剂」疗法，统计出最常见的不良反应（≥ 10%）包括：中性粒细胞减少（83% 和 4%）、白细胞减少（53% 和 5%）、感染（47% 和 31%）、身体疲劳（41% 和 29%）、恶心（34% 和 28%）、贫血症（30% 和 13%）、口腔炎（28% 和 13%）、头疼（26% 和 20%）、腹泻（24% 和 19%）、血小板减少症（23% 和 0%）、便秘（20% 和 16%）、呕吐（19% 和 15%）、脱发（18% 和 6%）、皮疹（17% 和 6%）、食欲下降（16% 和 8%）和发热（13% 和 5%）。
通过对比「IBRANCE+氟维司群」疗法与「氟维司群+安慰剂」疗法，研究 2 中报道的 3/4 级不良反应（≥ 10%）发生率较高，包括中性粒细胞减少（66% 和 1%）和白细胞减少（31% 和 2%）。接受「IBRANCE+氟维司群」治疗的患者中，发生的严重不良反应包括：感染（3%）、发热（1%）、中性粒细胞减少（1%）和肺栓塞（1%）。
研究 2（任何级别，「IBRANCE+氟维司群」疗法与「氟维司群+安慰剂」疗法）中出现的实验室异常状况，例如：白细胞计数（99% 和 26%）、中性粒细胞（96% 和 14%）、贫血症（78% 和 40%）、和血小板（62% 和 10%）。
应当避免与强 CYP3A 抑制剂同服。如果病人必须使用强力 CYP3A 抑制剂，就应当将 IBRANCE 剂量减少至 75 mg/天。如果停用这种强力抑制剂，则增加 IBRANCE 剂量（在强 CYP3A 抑制剂 3-5 个半衰期之后）至开始服用强 CYP3A 抑制剂之前采用的剂量水平。应避免食用葡萄柚或葡萄柚汁，因其可能会增加血浆中 IBRANCE 浓度。应避免与强力 CYP3A 诱导剂同服。由于 IBRANCE 可能会增加敏感的 CYP3A 底物的暴露，所以应该降低治疗指数狭窄的敏感的 CYP3A 底物剂量。
IBRANCE 没有在中重度肝脏损害或重度肾损害（CrCl<30 mL/min）患者中进行研究。
