NCCN 2016 指南：黑色素瘤的诊疗

2015 年 11 月 NCCN 对其黑色素瘤指南作了更新，现将其更新及内容总结如下。

更新

1. 目前研究只证实大剂量易普利姆玛改善无复发生存，尚未证实其延长总生存的作用，仍推荐 III 期黑色素瘤（前哨和临床淋巴结阳性）辅助治疗中可采用大剂量易普利姆玛治疗，但要注意副作用。

2. 可以在病灶内注射疱疹病毒治疗（T-VEC）。

3. 转移性或不可切除疾病的一线治疗中推荐威罗非尼+克比替尼（cobimetinib）作为优选治疗方案，亦可作为二线或后续治疗选择，与单药威罗非尼相比改善无病生存，对总生存的作用尚不清楚。

4. 对原发皮肤黑色素瘤不推荐遗传学检查，没有远处转移时也不推荐 BRAF 检测。

5. 单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤前哨淋巴结阳性的标准和预后意义不清。

黑色素瘤的风险因素

1. 阳性家族史；

2. 既往黑色素瘤病史；

3. 不典型的或发育异常的痣；

4. 遗传突变

日光暴露有助于黑色素瘤的发生。

黑色素瘤分类

1. 非长期阳性暴露性损害（非-CSD）：皮肤黑色素瘤，并非由长期阳光暴露诱导所致。

2.CSD：皮肤黑色素瘤，由长期阳光暴露诱导所致，存在明显的日光性弹性组织变性。

3. 肢端型：黑色素瘤位于脚底、手掌或甲下。

4. 粘膜型：黑色素瘤位于粘膜。

活检

可疑病变进行切除活检是优选方法，应尽量保证切缘阴性，注意不要影响前哨淋巴结活检。某些特殊位置不适合切除活检：颜面、手掌、脚底、耳、手指末节、甲下或特别巨大的损害。可行损害全层切除或打孔器活检，但不应影响局部根治性治疗。初起活检无法诊断或指导治疗时可行窄带切除再活检。刮取活检会影响诊断和损害厚度评估，但胜于无诊断。

病理报告

微卫星灶：采用 Breslow 测量、位于侵袭性肿瘤之上并与之至少间隔 0.3 mm 正常组织、位于真皮网状层、脂膜层或血管的、直径超过 0.05 mm 的肿瘤巢。

过渡性转移：皮肤或皮下组织淋巴管内肿瘤，距离原发灶超过 2 厘米，但尚未超过最近的区域淋巴结。

AJCC 将黑色素瘤分成三类：局限性损害，无转移的证据（I 和 II 期）；区域性损害（III 期）；转移性疾病（IV 期）。

对局限性损害者 Breslow 肿瘤厚度、溃疡和有丝分裂率是预测结果的三个最重要的特征，指南还推荐报告中应加入垂直生长期（VGP）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和退缩改变。如果在初始活检或宽切缘活检中发现微卫星病灶也要报告，此时至少为 N2c、IIIB 期。

对发生淋巴结转移者，转移淋巴结数量以及淋巴结临床状态（可触及和不可触及）是最重要的生存预测因素。前哨淋巴结阳性者预后因素包括阳性淋巴结、前哨淋巴结的肿瘤负荷、原发肿瘤的厚度、有丝分裂率和溃疡以及患者年龄。对于临床淋巴结阳性者预后因素包括阳性淋巴结数目、原发肿瘤溃疡以及患者年龄。

对发生远处转移者转移的位置是最重要的预后因素，AJCC 提出了 3 个危险分类：皮肤软组织和远处淋巴结转移、肺转移和非肺的内脏转移。乳酸脱氢酶（LDH）升高也是 IV 期肿瘤的独立不良预后因素。

NCCN 委员会推荐报告中至少包括 Breslow 厚度、溃疡状态、有丝分裂率、深度和边缘状态、是否有微卫星灶、是否为单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤、≤ 1 mm 非溃疡性且有丝分裂率不能计算的损害的 Clark 水平。III 期者应报告阳性淋巴结和总的受检淋巴结数量、肿瘤是否侵犯结外、阳性前哨淋巴结的大小和位置。IV 期应报告所有转移灶的位置和 LDH。

临床分期

0 期：原位黑色素瘤。

IA 或 IB 期：厚度 ≤ 0.75 mm，不考虑其它特征。

IA 期：厚度 0.76-1.0 mm，没有溃疡，有丝分裂率＜1/mm²。

IB 和 II 期：厚度 0.76-1.0 mm，伴有溃疡或有丝分裂率 ≥ 1/mm²；或厚度＞1.0 mm，临床上淋巴结阴性。

III 期：临床上可见阳性淋巴结、微卫星转移灶和/过渡性转移。

IV 期：远处转移。

病理性分期

对 I 和 II 期黑色素瘤应进行前哨淋巴结活检，Breslow 厚度、有丝分裂率和较小的年龄是前哨淋巴结阳性的预测指标。5-40% 的 I 和 II 期黑色素瘤经过前哨淋巴结活检后分期上升至 III 期。

黑色素瘤原发灶的治疗

1. 宽缘切除

2. 除切之外的其它方法：当不适合宽缘切除时可采取外用咪喹莫特，尤其适用于恶性雀斑样痣，某些恶性雀斑样痣也可采用放疗。

3. 前哨淋巴结活检（SLNB）：用于发现亚临床淋巴结转移，以便行完全性淋巴结切除或行辅助治疗。对临床上淋巴结阴性、但有区域性转移风险、而 SLNB 又无法执行时，委员会不常规推荐淋巴结切除，可行宽切缘切除或转诊至可进行 SLNB 的治疗中心。

原位黑色素瘤不推荐 SLNB；IA 或 IB 期且厚度 ≤ 0.75 mm 时不推荐前哨淋巴结活检；IA 期且厚度 0.76-1.0 mm 时考虑 SLNB，但阳性率较低，且阳性的意义不清；IB 和 II 期通常应接受 SLNB；孤立过渡性 III 期疾病也应考虑 SLNB；对单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤可考虑放弃 SLNB。

4. 淋巴结切除

前哨淋巴结阳性者非前哨淋巴结阳性可能性达 18%，预测非前哨淋巴结阳性的因素包括前哨淋巴结转移损害的最大尺寸、转移的分布（包膜下或是实质内）、受累前哨淋巴结数量、原发灶厚度和溃疡情况。

NCCN 推荐前哨淋巴结阴性者不行淋巴结切除；前哨淋巴结阳性的 III 期疾病应行受累淋巴结完全切除；经盆腔 CT 或 PET/CT 证实髂和/闭孔淋巴结肿大或术中发现 Cloquet 淋巴结阳性时应行盆腔切除；临床淋巴结阳性或超过 3 个浅表淋巴结受累时也应考虑盆腔切除；头颈部损害伴临床或镜下腮腺淋巴结阳性，行腮腺切除同时还要切除颈部回流淋巴结。

黑色素瘤的辅助治疗

1. NCCN 不推荐低-中剂量干扰素治疗。专家委员会认为高剂量干扰素治疗尽管改善无病生存，但对总生存的作用仍有争议。辅助性高剂量干扰素治疗具有毒性，在一定条件下可发挥作用，一旦选择作为辅助治疗则干扰素治疗持续 1 年，或是长效干扰素治疗持续 5 年。

2. 通常辅助性放疗对已切除的黑色素瘤不是必需的，亲神经性促纤维增生性恶性黑色素瘤（DNM）具有局部侵袭性，当切除边缘不充分时应考虑放疗。对有淋巴结复发风险者放疗具有一定作用，但放疗的迟发毒性作用似乎超过了其防止局部复发的获益，因此辅助性放疗的作用仍有争议。

淋巴结复发风险包括 LDH＞1.5 上限，≥ 1 个腮腺、颈部或腋下 ≥ 2 个或腹股沟 ≥ 3 个阳性淋巴结，颈部最大淋巴结直径 ≥ 3 cm，腋窝或腹股沟最大淋巴结直径 ≥ 4 cm，淋巴结包膜外侵袭。

3. 原位黑色素瘤手术切除后切缘未能阴性，可局部应用咪喹莫特；淋巴结阴性具有复发风险早期黑色素瘤（IB/II 期，厚度 ≤ 1.0 mm 伴有溃疡或有丝分裂率 ≥ 1/mm2，或是厚度 ≥ 1.0 mm）辅助性治疗可参加临床试验或是观察。

IIB 或 IIC 淋巴结阴性者辅助性治疗可参加临床试验或是观察或是高剂量干扰素；III 期者辅助性治疗可参加临床试验或是观察或是高剂量干扰素，辅助性放疗用于淋巴结阳性或有淋巴结复发风险者；对完全切除的 III 期疾病、前哨淋巴结或是临床淋巴结阳性者，可考虑高剂量干扰素或长效干扰素治疗。

转移性黑色素瘤的治疗

1. 过渡性疾病的治疗

III 期过渡性黑色素瘤参加临床试验是优选方法；对可切除的区域性复发，保证切缘阴性的手术切除是主流治疗手段；还可行病灶内注射卡芥苗、白介素 2 和干扰素α，或是激光消融、咪喹莫特等；此外还可采用肢体化疗药物灌注治疗；全身治疗近年取得了长足的进步。

2. 全身治疗

（1）免疫治疗

易普利姆玛是针对免疫节点 CTLA-4 的单克隆抗体，其作用主要是刺激 T 细胞，因此也会带来大量免疫相关反应，腹泻最常见，可采用大剂量糖皮质激素治疗。

（2）靶向 BRAF 突变的治疗

约一半转移性黑色素瘤具有 BRAF 突变，威罗非尼和达拉非尼批准用于治疗 BRAF 突变黑色素瘤，主要副作用是皮肤相关毒性，还包括发热、疲劳、关节痛和头痛；曲美替尼针对 BRAF 下游的 MEK1 和 MEK2，常见副作用是皮疹、腹泻和外周水肿。用于 BRAF 突变的检查有 Cobas4800 BRAFV600 突变检查和 ThxID BRAF 检查。

（3）联合靶向治疗

单药靶向治疗的初起治疗反应率高，但一半患者在半年左右复发，因此尝试曲美替尼联合达拉替尼治疗，治疗反应率和无进展生存改善，皮肤副反应降低。

（4）其它靶向治疗

KIT 突变常见于粘膜和肢端黑色素瘤，可采用伊马替尼治疗。

（5）新挑战

尽管免疫治疗和靶向治疗取得了一定疗效，但其局限性也很明显，易普利姆玛会引起自身免疫毒性，需要数月才能显效，总反应率不足 20%，不过一旦获得治疗反应，持续时间很长；BRAF 抑制剂治疗显效时间较短，反应率也较高，但反应持续时间只有半年左右。

（6）化疗和生物治疗

常用于转移性黑色素瘤的化疗药物包括达卡巴嗪、高剂量 IL-2、替莫唑胺、紫杉醇±卡铂，治疗反应率不足 20%。

（7）生物化学治疗

是化疗与生物治疗的联合，可以提高治疗反应率，但无生存获益。

（8）姑息性放疗

通常认为黑色素瘤对放疗拮抗，但姑息放疗治疗却有一定疗效。

（9）对 III 期过渡性转移者，参加试验是优选；对数量较少的过渡性转移行切缘阴性的完全性手术切除为优选；对不适合切除者可行病灶内注射药物治疗，如 IL-2、干扰素和卡芥苗，也可采用咪喹莫特外用，部分患者还可使用激光消融或放疗；对多发过渡性转移者可采用全身治疗或是局部灌注化疗。

（10）对 IV 期患者，经过观察期后仍可切除者选择切除，完全性切除后可选择观察或加入临床试验，有疾病残留者按弥漫性疾病治疗，采用全身化疗、加入临床试验或是最佳支持治疗，有症状的患者也可接受姑息性放疗或姑息性切除治疗。

全身治疗选择要根据 BRAF 突变状态、疾病进展速度、是否存在癌症相关症状。无症状低负荷黑色素瘤免疫治疗为优选，有症状的 BRAF 突变者或免疫治疗下疾病进展者应行靶向治疗。

对中枢神经系统转移者首要任务是延迟瘤内出血、癫痫和神经功能异常的出现，治疗要根据是否有症状、转移灶数量和位置决定，放疗起效后可以开始颅外损害治疗，其治疗与无脑转移者一致，对需要全身治疗者通常不推荐高剂量 IL-2 治疗。

3. 随访

所有黑色素瘤患者推荐至少一年进行一次皮肤检查，出现症状和体征时进行影像学检查，不推荐血液检查。IA-IIA、无肿瘤存在证据者，体检时着要格外注意区域淋巴结和皮肤，检查每 6-12 个月一次，共 5 年，其后每年一次；IIB-IV 期、无肿瘤存在证据者，每 3-6 个月体检一次，共 2 年，其后每 3-12 个月一次共 3 年，然后每年一次。

复发黑色素瘤治疗

1. 疤痕复发

分为二类：切除不充分的复发和切除充分的复发，前者切除后的预后与微分期有关，后者的预后与区域性复发一致。前者应优选切除，可加检前哨淋巴结，根据复发后病理分期决定是否辅助治疗。

2. 局部、卫星灶和/过渡性复发

如有可能应经细针活检病理证实复发，对参加临床试验者应行遗传学检查，推荐基线影像学检查。所有病例优先推荐临床试验，无区域外的局部复发可行完全切除；对不可切除的过渡性复发可采用肢体灌注化疗联合全身治疗，也可采用局部治疗。

3. 区域性淋巴结复发

需经病理证实，对以往未行淋巴结切除者或切除不充分者，应行完全淋巴结切除，即便经完全切除者如果可行切除仍应切除，切除后的辅助治疗包括临床试验、观察、对未接受过干扰素治疗者还可采用干扰素治疗，对某些患者还可考虑加用放疗，对不可切除或切除不充分者治疗选择包括临床试验、全身治疗、姑息性放疗和最佳支持治疗。

4. 远处复发

按照 IV 期转移性疾病处理。