乳腺癌个体化治疗的进展与未来（节选）
中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河
一、 个体化内分泌治疗
内分泌治疗是个体化或称量体裁衣治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实，只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用内分泌治疗才能取得较好疗效，ER或PR阳性青有效率为30%～40%，两者均阴性有效率小于lo%。在乳腺癌的辅助治疗中，只有激素受体阳性者才考虑给予内分泌治疗；临床上，雌激素受体(ER)、芳香化酶、黄体生成素释放激素(LHRH)受体是内分泌治疗的常用靶点。
奥地利学者发现，TAM对ER阳性细胞的生长抑制作用需要p27参与，p27KIPl功能缺失可能与TAM耐药有关。因此，p27水平可作为辅助内分泌治疗疗效的预测指标。另外，有作者发现TAM治疗失败与P—P38密切相关，所有复发ER和Her-2阳性肿瘤均伴有P-P38表达上调。基于以上结果，有学者认为，对于Her-2阳性患者内分泌治疗联合抗Her-2治疗可能是今后研究的一个方向。另外，许多研究人员对环氧合酶(COX-2)、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27KIPI、DNA修复基因多态性对化疗敏感性及患者预后的影响进行了研究。
二、 个体化化疗
个体化辅助化疗的研究尚处于探索之中。癌症和白血病研究组B(Cancer and Leukemia B)试验的最新回顾性研究提示，ER阳性的淋巴结阳性病人化疗的优势实杀上比ER阴性的病人小。同时，过去亚组分析中，已经提示50岁以下病人在辅助化疗中获益更高，而50岁以上病人在辅助化疗中获益较小，在一些研究中，HER2阳性病人CMF化疗的疗效要次于含有蒽环类药物的化疗方案。可能有近20%的ER阳性病人的HER2阳性，因此有人认为，HER2阳性的病人应该接受疗效优于CMF的新方案化疗。最近，紫杉类药物常加入含有蒽环类药物的治疗中，这些药物可能在HER2过表达的肿瘤病人中疗效更高。
一般认为，淋巴结阳性、年轻患者从辅助化疗中的受益大于淋巴结阴性、年龄较大的患者，1～3枚淋巴结阳性的患者采用多西他赛联合方案的疗效优于FAC方案；而ER阴性比阳性患者从辅助化疗中获益更多。
近年来，应用基因表达谱检测结果知道乳腺癌的个体化疗收到了广泛重视。并开展了一系列回顾性和前瞻性临床研究并取得了令人鼓舞的结果，这些结果对推动个体化治疗的深入研究具有重要意义。
三、分子靶向治疗
(一)针对表皮生长因子受体的个体化分子靶向治疗
人类表皮生长因子受体家族有四个成员，常被称作EGFR(HERI，erbBl)，HER2(erbB2，HER2／neu)，HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。
大量实验结果显示HER2的活性升高与肿瘤发展有密切关系，而突变和表达过度是造成HER2活性异常升高的两大原因。HER2的过度表达导致细胞产生大量含有HER2的异二聚体进而通过相应的信号传导通路驱使肿瘤进展。
曲妥珠单抗靶向治疗是乳腺癌治疗领域的一项重大突破性进展。该药单用有效率为l1～36%，与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。
有结果表明，拉帕替尼是对HER2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药，且能通过血脑屏障，对曲妥珠单抗耐药及脑转移的患者是又一新的选择。曲妥珠单抗只针对HER2过表达的乳腺癌患者有效。
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，该研究结果表明了P和T的联合治疗疗效及耐受性较好。
(二)针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗
贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是针对血管内皮生长因子A(VEGF-A)亚型的重组人源化单克隆抗体，对经多程化疗的转移性乳腺癌有效。美国的Miller博士组织了一项比较紫杉醇联合贝伐单抗与单用紫杉醇治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验(E2100)。
该研究是第一个证实抗血管生成药联合化疗治疗晚期乳腺癌的效果显著优于单用化疗的Ⅲ期临床试验，具有里程碑意义，为晚期乳腺癌，特别是难治性晚期乳腺癌提供了一种新的治疗方案。
四、 应用乳腺癌分子标志谱知道个体化治疗
近年来，应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗受到了广泛关注。有人认为，应用该标志谱可使接受辅助化疗的患者比率降低30%，从而避免过度治疗。而在化疗前准确预测哪些患者有可能取得pCR将有助于提高疗效，并使部分患者免遭无效化疗所致的痛苦。
最近的研究显示，通过其他生物学指标如HER2和／或增殖指标，能把表现为内分泌治疗抵抗和／或比疗敏感的ER阳性病人从ER阴性病人中分辨出来。几个最近的研究提示多基因表达分析可以鉴别病人的抵、高复发风险。
五、 结论与展望
乳腺癌的的临床治疗，除了规范化以外，也要重视治疗个体化。无论是规范化抑或个体化治疗，都离不开循证医学，临床实践是检验治疗效果的标准。建立在大规模随机临床试验和荟萃分析基础上的结果对临床实践有重要的指导作用。建立在规范化综合治疗基础上的个体化治疗将可能成为未来乳腺癌辅助治疗的方向。
