在体内试验中减少SMURF能增加黑色素瘤细胞对MEK抑制剂的敏感性
丝裂原活化蛋白激酶旁路包括RAF、MEK和ERK，它们是细胞增殖和存活的关键，并且在90%的黑色素瘤中表现为下调。MEK抑制剂目前正在临床研究中试用，虽然它能对靶点部位进行有效抑制，但是其有效性受到细胞代谢的影响。来自英国肿瘤研究机构的Michael P. Smith等针对上述问题进行了研究，其研究结果发表在JNCI 12月最新的在线期刊上。
研究者通过甲苯胺蓝染色、细胞凋亡蛋白酶3分裂和黑色素瘤增长情况评估了MEK抑制剂(PD184352和司美替尼)在黑色素瘤细胞中的细胞毒作用。研究者采用蛋白免疫印迹法和实时聚合酶链反应确定SMURF2（SMAD-specific E3 ubiquitin protein ligase 2）、PAX3和MITF等的表达情况。在研究中，研究者纳入了77名不同疾病分期的人类黑色素瘤样本以分析SMURF2和PAX3的表达情况。同时，他们也在接受了黑色素瘤异种移植的小鼠和斑马鱼模型的体内试验中进行RNA干扰以确定MEK抑制时SMURF2的作用靶点。
研究者发现，转化生长因子β的激活能增加MEK抑制剂对黑色素瘤细胞的细胞毒作用。对MEK抑制剂细胞毒作用抵抗的黑色素瘤细胞能通过过度表达SMURF2来抵消TGF-β的信号传导通路，从而导致转录因子PAX3和MITF的表达增高。MITF高表达能保护黑色素瘤细胞免受MEK抑制剂的细胞毒作用。减少SMURF2能降低MITF表达，从而降低MEK抑制剂诱导凋亡发生的阈值。此外，减少SMURF2能增加黑色素瘤细胞对司美替尼细胞毒作用的敏感性，从而使得细胞死亡时的药物浓度要比正常表达SMURF2的肿瘤细胞大约降低100倍。如果小鼠按照每日10mg/kg公斤体重的剂量单独应用司美替尼，则该药物剂量不产生治疗作用，但是如果在SMURF2减少的小鼠中，同样剂量的司美替尼能抑制肿瘤生长达97%（95%CI介于38.65%至155.50%），并且差异具有统计学意义。
研究结果指出，针对SMURF2的靶向治疗是一种新型的治疗方式，可以增加MEK抑制剂抗肿瘤作用的效果。
