乳腺癌分为LuminalA、LuminalB、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）过表达型以及三阴乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）4个亚型。TNBC的雌激素受体、孕激素受体和HER-2表达均为阴性，约占乳腺癌的15%左右，具有肿瘤侵袭性强、组织学分级高、预后差、5年生存率低、局部复发及远处转移率高等生物学特征。目前学者们又将TNBC分为基底细胞样（basal-like）和非基底细胞样（non basal-like）两个亚型。钙黏蛋白（Cadherin，Cad）是一种细胞黏附分子，属于钙离子依赖性跨膜糖蛋白，目前已经发现的Cad有几十种，最主要的有上皮型Cad（E-Cad）、神经型Cad（N-Cad）以及胎盘型Cad（P-Cad）3种亚型，分别由CDH1、CDH2和CDH3基因编码而成，表达于不同组织中。Cad在维持组织结构的完整性与细胞极性方面发挥着重要的作用。E-Cad、N-Cad和P-Cad在TNBC组织中的表达各不相同，对TNBC具有重要的临床意义。
1 E-Cad、N-Cad及P-Cad的结构特点、生物学功能及致癌机制
E-Cad、N-Cad及P-Cad均为单链糖蛋白，由723～748个氨基酸组成，有40%～60%的同源性，主要由胞外区、跨膜区和胞内区3部分所构成。胞外区为含有钙离子结合点的信号肽结构，能与钙离子特异性结合；跨膜区起着膜同定作用，是建立与保持上皮细胞极性和细胞一细胞间黏附的关键；胞质区通过α、β、γ链蛋白与细胞骨架紧密结合。相邻细胞Cad的胞外域可相互结合形成拉链样结构，从而使得细胞黏附在一起，保持细胞的极性及组织结构的完整性。E-Cad表达下调或功能缺陷时，细胞，细胞间和（或）细胞-基质间黏附作用将减弱甚至消失，致使肿瘤细胞呈侵袭性生长，并容易从原发病灶脱落，向局部淋巴结或远处转移。在不同的肿瘤组织中，P-Cad的作用机制不相同。例如，在恶性黑色素瘤中，P-Cad是一种肿瘤抑制因子，其主要作用足促进细胞间的黏附，抑制肿瘤的浸润生长和远处转移；P-Cad表达降低或缺失会促进肿瘤细胞呈浸润性生长并向远处发生转移。而在乳腺癌中，P-Cad促进肿瘤细胞的浸润生长，提高肿瘤的侵袭能力，是影响患者预后的一个重要因素。N-Cad是一种非上皮性Cad，一般不表达于上皮组织中。当一系列因素的作用导致上皮组织中E-Cad的表达缺失时，N-Cad会在上皮组织中异位表达，出现Cad转换，导致上皮细胞的形态和行为发生改变，促进上皮组织向问质转化，即上皮一间质转换；上皮-间质转换以上皮细胞极性的丧失及其间质特性的获得为主要特征，并且与肿瘤细胞的原位侵袭和远处转移有密切关系。
2 Cad在TNBC组中的表达及临床意义
2.1 E-Cad与TNBC
在人体正常的乳腺组织中，E-Cad主要表达于腺泡和导管上皮的腔细胞，亦可表达于肌上皮细胞。Rakha等用免疫组化方法分别检测179例TNBC和754例非TNBC组织中E-Cad的表达，结果发现，E-Cad在TNBC组织和非TNBC组织中表达减少或表达缺失分别为65%和52.5%（χ2=13.4，P=0.001）；E-Cad在TNBC组织中的表达与病理组织学分级呈负相关（χ2=6.5，P=0.04）。Sun等的研究也发现E-Cad在TNBC组织中的表达低于非TNBC。Araujo等的实验表明E-Cad在乳腺癌组织中表达减少和（或）缺失与激素受体阴性、细胞周期素D1表达水平下降和细胞角蛋白（CK）5/6、CK17及表皮生长因子受体（EGFR）阳性表达等密切相关，而以上这些正是basal-like乳腺癌的典型特征，Meta分析进一步揭示CDHI基因表达水平下降与basal-like乳腺癌显著相关。袁鹏等通过免疫组化法检测120例TNBC患者手术标本组织中E-Cad的表达，并对其临床病理特征作回顾性分析，发现E-Cad低表达者5年无病生存率、总生存率明显降低；E-Cad表达与TNBC的病理组织学分级以及淋巴结转移相关。Kashiwagi等通过免疫组化法将574例浸润性乳腺癌分为TNBC与非TNBC两组，分别检测E-Cad表达，结果显示，E-Cad在TNBC组的表达下调明显高于非TNBC组：TNBC组E-Cad阴性表达患者的预后包括总生存期（OS）和无瘤生存期均明显短于阳性表达者；经多元逻辑回归分析，TNBC组织中E-Cad表达减少与OS密切相关，提示E-Cad是影响TNBC预后的一个独立因素。随后Tang等的研究也得到类似结果。Kashiwagi等的另一项关于190例TNBC患者的实验研究表明，E-Cad在TNBC组织中的的表达与临床病理参数包括年龄、病理分期、肿块大小、淋巴结转移、脉管侵犯、组织学类型以及组织学分级之间无相关性，但是在E-Cad表达阴性且K1-67表达阳性病例中淋巴结转移率增高；无论病理分期为Ⅰ期或是Ⅱ期，E-Cad表达阴性且K1-67表达阳性患者的os比E-Cad阳性且Ki-67阴性患者的OS都要短，经多因素分析，同时检测E-Cad与Ki-67表达在预测TNBC患者预后上比检测其中一种标志物的表达更有价值；在术后辅助化疗组中，E-Cad表达阴性且Ki-67表达阳性患者的预后显著差于E-Cad表达阴性或是Ki-67表达阳性患者，而E-Cad表达阴性伴Ki-67表达阳性患者的预后与术后化疗与否不相关，多元逻辑同归分析结果表明，E-Cad阴性伴Ki-67阳性表达可作为影响术后行辅助化疗TNBC患者预后的独立因素。Koo等进行一项体外实验，利用三磷酸腺苷化疗反应检测法（ATP-CRA）检测47例TNBC组织标本对多种化疗药物（包括氟尿嘧啶、多西紫杉醇、阿霉素、表柔比星、长春瑞滨、吉西他滨、奥沙利铂和紫杉醇等）的敏感性，发现E-Cad阳性表达组癌细胞死亡率普遍高于阴性表达组，尤其是长春瑞宾这种差异有统计学意义（P=0.004），表明E-Cad可以作为预测TNBC对化疗药物敏感度的一个潜在因子。
2.2 P-Cad与TNBC
在成人乳腺组织中，P-Cad多表达于肌上皮细胞。Rakha等利用免疫组化方法分别检测228例TNBC和532例非TNBC组织中P-Cad的表达，结果显示，TNBC组织中P-Cad表达率为93%，非TNBC组织中P-Cad表达率为44%，差异有统计学意义（χ2=200.8，P＜0.0001）；P-Cad在TNBC组织中表达与病理组织学分级呈正相关性（χ2=18.6，P＜0.001）。P-Cad在TNBC亚型basal-like乳腺癌组织中高度表达且与BRCA1基因突变密切相关。Paredes等检测79例乳腺导管原位癌，其中LuminalA型40例、LuminalB型11例、HER过表达型20例、basal-like型8例，分别检测各型乳腺癌组织中P-Cad的表达，结果P-Cad表达率依次为8.1%、9.1%、45%、75%，提示P-Cad是basal-like乳腺癌的一个重要分子标志物。Turashvili等对3992例浸润性乳腺癌患者进行中位随访12.5年，用免疫组化方法检测其中3710例冰冻标本中P-Cad的表达，结果显示P-Cad在HER-2过表达以及TNBC两组中高度表达；单因素分析P-Cad阳性患者的OS以及疾病特异生存率低，远处与局部无复发期短。Sousa等研究表明P-Cad是basal-like乳腺癌的重要分子标志物，对这种TNBC亚型的鉴定具有重要的指导意义。目前有研究显示P-Cad在TNBC组织中的表达可能存在种族差异性，Williams等通过组织芯片法检测TNBC组织中多种分子标志物的表达，发现P-Cad在越南TNBC妇女患者癌组织中并无过表达，而在美国TNBC妇女患者的癌组织中却存在着过表达。
2.3 N-Cad与TNBC
正常情况下，N-Cad在乳腺组织中并不表达；而在TNBC组织中，由于E-Cad表达下调或缺失，N-Cad会有不同程度的表达，即发生Cad转换。Nakagawa等利用免疫组化染色方法检测134例TNBC标本组织中N-Cad的表达，发现N-Cad在伴有淋巴管浸润的TNBC组织中高度表达且在伴有淋巴结转移的TNBC组织中也有显著表达。
3 结语
由于TNBC激素受体和HER2均为阴性，故对内分泌治疗及曲妥珠单克隆抗体的靶向治疗均无效，目前针对TNBC的治疗仍以化疗为主，但疗效不佳。目前关于Cad与TNBC的研究主要集中在Cad与TNBC临床病理参数的关系以及与TNBC的预后判断等方面，而在Cad与TNBC治疗方面的研究报道甚少。因此，关于Cad与TNBC治疗的研究十分有必要，尤其是P-Cad在TNBC组织中高度表达，有望成为TNBC靶向治疗的一个新的突破口。
