近来有研究首次证实曲妥珠单抗治疗可降低荷尔蒙受体阳性 (HR+)/人类表皮生长因子受体2 (HER2)阳性(HER2+) 乳腺癌患者的局部区域的复发(LRR) 风险，而HR-阴性 (HR−)/HER2+ 乳腺癌患者则无此获益(Cancer. 2012; doi:10.1002/cncr.27502)。
“我们的研究预示着荷尔蒙受体状态，HER2状态与它们对应的靶向治疗的局部获益有相互作用，”作者 Thomas Buchholz博士这样说，他是肿瘤放疗科主席，Michelle Kim博士也是本文作者，他供职于肿瘤放疗科，二者均是美国德克萨斯州 MD Anderson 癌症中心的成员。
这一研究的作者声称，尽管多项研究显示，不管荷尔蒙受体(HR)状态如何，曲妥珠单抗辅助治疗早期HER2+ 乳腺癌和晚期 HER2+ 乳腺癌均有生存期获益，然而却没有研究涉及到HR呈阳性或阴性时给予治疗的局部获益如何。他们的研究小组因此展开研究，对 HER2 和 HR 状态与曲妥珠单抗治疗之间关系以及对局部控制的效应进行了探索，而局部复发则直接影响了早期乳腺癌患者的生存期。
MD Anderson 癌症中心的研究者们于2000年至2008年纳入了经局部或系统治疗的5683例侵袭性癌症女性患者，并明确了他们的HR 和 HER2 状态。免疫组化染色中如果超过1%的细胞核呈现阳性，则认为雌激素受体 (ER) 和孕激素受体(PR) 为阳性。ER 或PR 任何一项呈现阳性，则认为 HR 为阳性。如果免疫组化得分为 3+ 或荧光原位杂交为阳性，则认为 HER2 为阳性。患者被分为6个亚组：接受或不接受曲妥珠单抗治疗时呈现HER2+/HR+ 或 HER2+/HR−，HER2−/HR+, 以及 HER2−/HR− (三阴）疾病，同侧乳房或胸腔壁，以及/或同侧腋下，乳房内部，或锁骨下淋巴结复发而无系统性复发则被认为是LRR。
曲妥珠单抗治疗的局部获益不仅依赖于HER2
三阴乳腺癌患者有最高的5年LRR率，而 HER2−/HR+ 乳腺癌患者的5年LRR率则最低，分别为9%和2%。HER2+ 乳腺癌患者的4个亚组，LRR率各不相同。HER2+/HR+的患者人群中，接受曲妥珠单抗治疗的患者5年LRR率为3%，未接受曲妥珠单抗治疗者则为6%。对于 HER+/HR− 患者人群，不管有无接受曲妥珠单抗治疗，5年LRR率均为6%。单变量分析和多变量分析显示 HER2−/HR+ 队列人群和经曲妥珠单抗治疗的 HER2+/HR+ 患者队列人群中LRR率相似。两种分析均显示其他各队列中有显著性升高的LRR率。关于受体亚组和局部治疗类型的相互作用的多变量分析显示各队列LRR率独立于手术类型或放疗因素之外。
“自从 NSABP 【国家外科辅助乳腺癌和内脏项目】以及北美协作组首次报道以来，曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌女性患者可降低局部复发的风险，改善无进展生存期和总生存期的观念似乎已深入人心，” Harold Burstein说，他是麻省波士顿哈佛大学医学院的助理教授。“这项研究预示着最大的局部获益发生于那些表达荷尔蒙受体的肿瘤组织中。”当其他研究显示不管ER状态如何曲妥珠单抗治疗对无病生存期均有获益时，曲妥珠单抗对不同亚组人群获益产生差异的机制尚不清晰。
最近的研究显示，与HR阳性患者相比，HR阴性患者的LRR风险呈现上升趋势，即使对于接受曲妥珠单抗治疗的 HR−/HER2+ 乳腺癌患者而言也是如此。研究者评论道已经有5项关于曲妥珠单抗用于辅助化疗的前瞻性研究出现，但是仅有B-31 和 N9831 的联合分析观察到HR状态对试验结局产生影响。在这一分析中发现，HR状态对曲妥珠单抗治疗HER2阳性患者的生存期结局无影响，但文中并未涉及到HR不同状态下的LRR数据 (N Engl J Med. 2005;353:1673-1684)。此外，一项包含3项研究的分析显示，HR状态对肿瘤进展时间，曲妥珠单抗单独或与其它化疗方法共同治疗 HER2阳性转移性乳腺癌患者的应答率均无影响(Clin Breast Cancer. 2005;6:247-252)。
图示 1 组织切片的雌激素受体免疫染色
此外，回顾性研究的内在缺点，以及可能影响到这些发现的其他局限性包括：无HR表达水平的分析，总体LRR率偏低，对经曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性患者随访时间过短等。
“然而，我们的发现揭示了荷尔蒙受体状态，HER2状态，以及曲妥珠单抗治疗之间存在的相互作用，非常重要的一点是，注意到在这一队列的患者中，总体以及局部复发率 [LRR] 相对较低，这限制了发现局部治疗亚组人群之间微小差异的能力。” Kim 博士说。“此外，雌激素和/或孕激素受体不同的表达水平可能也影响了这些研究中报道的结果。”她补充说未来的研究应包括对局部和系统疾病治疗中 ER 和 PR 表达水平影响的评估，或许有助于阐明曲妥珠单抗获益与 HR 状态之间的关系，以及所涉及到的信号通路间复杂的相互关系。
这是自2004年以来第一例对曲妥珠单抗治疗前和治疗后患者根据受体进行分组，观察LRR风险的研究。他们发现曲妥珠单抗治疗使 HER+/HR+ 乳腺癌患者LRR率降低约50%，但对于 HER2+/HR− 患者而言则不管是否经过曲妥珠单抗治疗，LRR率保持不变。这预示着对这一亚群患者的局部疾病控制中需要采取进一步的策略，未来的研究应着眼于这一方向。“我们研究中的这一新发现促生了一个假说，将会有助于未来的试验鉴别并明确哪些特性因子参与、介导了曲妥珠单抗治疗HER2阳性患者对临床结局的影响，”Kim博士说。
Burstein 说，他希望这一回顾性、单中心研究会促使研究者综合现有的 7 项关于曲妥珠单抗辅助治疗的随机研究，来分析其对HR不同状态的患者人群的局部治疗结局。“同时，不管荷尔蒙受体状态如何，HER2阳性乳腺癌患者都应持续接受高质量、多学科治疗方式。”他说。
