PNAS：血管生成抑制剂和HER2抑制剂联合治疗可改善脑转移乳腺癌患者的生存期

科学日报（2012.11.1）—增加一种血管生成抑制剂，和HER2抑制药物一起联合治疗可以改善进展出现脑转移的HER2阳性乳腺癌患者的预后结局。在他们在线发表于《美国国家科学院院刊》（增刊）（PNAS Plus）的报道中，马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital，MGH）的研究人员在出现脑转移的乳腺癌动物模型中首次报道了抗血管生成和抗HER2药物联合应用于治疗的临床前研究。

该项研究资深作者、哈佛医学院放射肿瘤学（肿瘤生物学）Cook教授，MGH肿瘤生物学Steele实验室主任Rakesh Jain博士（PhD）说：“我们已经看到，（该联合治疗方法）可以延缓发生脑转移的HER2扩增乳腺癌生长，从而显著改善生存。这一点尤其重要，因为患有该型乳腺癌的病人发生脑转移的风险增加，而一旦发生脑转移，则目前的治疗方法几乎都不起作用。”

大约1/4的乳腺癌受生长因子HER2过度表达的驱动，从而使得它们尤其具有侵袭性。目前的治疗药物主要是阻断由HER2控制的信号通路，比如曲妥单抗（赫赛汀）和拉帕替尼（Tykerb），就是抑制这些肿瘤的生长并延长患者的生存时间。但是这些患者发生脑转移的风险会增加，而一旦发生脑转移，则就会对抗HER2治疗耐受。我们已经知道，血管生成在乳腺癌的发生及进展当中起到重要作用，尽管之前也有研究报道称使用抗血管生成药物贝伐单抗（阿瓦斯汀）可以延缓疾病进展，但它们并不延长总体生存（率）。

除了直接阻断HER2控制的生长通路，抗HER2药物也有助于抑制肿瘤相关的血管。Jain实验室之前的研究证实促血管生成因子VEGF可能会超过抗HER2药物的抗血管生成效应。这一结果使得研究人员开始调查是否阻断VEGF通路可以提高抗HER2治疗的结局。他们的研究使用了一种新的小鼠模型，在该模型中增殖的HER2扩增乳腺癌细胞被移植经脑组织，而且可以全程监控。研究人员首次证实：像在人类患者当中一样，单一应用抗HER2药物治疗可以抑制乳腺组织内的肿瘤生长，但不会抑制脑内的转移肿瘤生长。

当使用DC101治疗时，该药物时阻断小鼠体内VEGF通路的一种抗体，与单用抗HER2药物治疗相比可以提高生存率，联合DC101和一种抗HER2药物治疗时可以更显著地改善生存率，包括借助显著减少肿瘤相关的血管生成而杀死的肿瘤细胞（数目）。DC101和两种抗HER2药物的三联疗法具有极显著的效果。与对照组动物相比，接受一种抗HER2药物和DC101治疗的小鼠生存时间高出了三倍，而那些接受所有三种药物治疗的动物其生存时间更是相当于对照组的五倍。

PNAS Plus报道的共同通讯作者、MGH癌症中心的Jeffrey Engelman博士（MD, PhD）指出：对于那些肿瘤类型为HER2扩增型的受试者，目前一项正在进行的临床试验就是联合乳腺癌化疗药贝伐单抗和抗HER2治疗。目前MGH研究的结果表明三联疗法或许尤其可以使病人获益。“像抗HER2药物这样的靶向治疗可以抑制中枢神经系统以外的肿瘤生长，而脑转移正成为治疗失败的一个越来越常见的原因。”

该研究的共同通讯作者、Steele实验室的Dai Fukumura博士（MD, PhD）补充道：“这种三联疗法的临床试验将是下一个非常重要的步骤。而同时，我们也将继续深入研究二重和三联疗法治疗结果的耐药机制。”Fukumura是放射肿瘤学的一位助理教授，而Engelman则是哈佛医学院的一位医学助理教授。