乳腺癌新辅助化疗可使不可手术的局部晚期乳腺癌患者获得手术治疗的机会，同时化疗使肿瘤缩小后可提高保乳手术率。但是，化疗耐药及缺乏可靠的化疗疗效评估指标是新辅助化疗目前所面临的主要问题。近年来，研究表明肿瘤微环境中的细胞、间质等成分对乳腺癌新辅助化疗疗效有较大的影响。现就乳腺癌微环境尤其是乳腺癌间质对新辅助化疗疗效的影响机制作一介绍。
1乳腺癌肿瘤微环境与新辅助化疗疗效
1.1免疫细胞
正常情况下，机体免疫系统可以对肿瘤作出反应。T淋巴细胞可通过其表面的抗原特异性受体识别肿瘤表面抗原，最终杀伤肿瘤细胞；细胞毒性T细胞通过释放多种细胞因子和酶直接溶解肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫中的主要效应细胞；巨噬细胞能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用效应释放细胞毒介质，或通过膜接触效应途径机制杀伤肿瘤细胞。作为肿瘤免疫效应阶段的执行场所，肿瘤微环境内存在多种因素参与肿瘤组织与免疫系统的相互作用。免疫细胞的状态与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力关系密切，进而影响到新辅助化疗的疗效。研究者发现乳腺癌组织内淋巴细胞浸润可预示新辅助化疗的敏感性。Denkert等报道，存在淋巴细胞浸润的乳腺癌对化疗的病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）为31%，而无淋巴细胞浸润的乳腺癌的pCR仅为2%。通过进一步研究发现，如存在CD3+或CD20+的淋巴细胞浸润则预示化疗敏感性更高。Andre等报道，干扰素应答与乳腺癌的新辅助化疗敏感性密切相关，该现象在以蒽环类药物为基础的化疗方案中更明显。上述指标可用于新辅助化疗疗效评估的机制尚不明确，推测可能与化疗药物对免疫细胞的激活和招募有关。
1.2肿瘤间质
研究表明，微环境中的多种间质细胞、细胞因子和趋化因子以及胶原对肿瘤细胞的生长和转移具有重要的影响。Franses等报道肿瘤间质内皮细胞可通过旁分泌途径调控多条信号通路，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭。间充质干细胞以旁分泌的方式分泌CC亚族趋化因子5，作用于其受体表达阳性的乳腺癌细胞，增强肿瘤细胞的运动、浸润和转移能力。骨髓来源的细胞、肿瘤浸润性树突状细胞等也能借助趋化因子一趋化因子受体轴在肿瘤微环境中发挥作用。而作为肿瘤间质主要细胞成分的肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast．CAF）在化疗中的作用机制较为复杂。CAF可释放多种细胞因子，如在肿瘤发生、发展及转移中起重要作用的基质细胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）等，而这些细胞因子可能直接或间接参与了化疗耐药。Muerkoster等的研究显示：将对化疗敏感的人胰腺癌细胞株13M4和PT45-P1细胞与CAF共培养后，与对照组相比，两种细胞株对化疗药物依托泊苷的处理变得明显不敏感。而其进一步研究表明，CAF的一氧化氮合成酶高表达，能产生较多一氧化氮，而一氧化氮可以诱导肿瘤增加化疗阻抗诱导剂白细胞介素-1β的分泌，继而产生化疗耐药。以往的研究显示：在乳腺癌组织中，淋巴结阳性肿瘤较淋巴结阴性肿瘤SDF-1表达高，且SDF-1的表达与患者的远处转移和预后相关。而在对乳腺癌组织中C-X-C家族趋化因子受体4（C-X-C receptor4，CXCR4）表达的研究中显示：CXCR4表达分布状态与化疗疗效有关，在肿瘤间质及癌巢中成簇表达者化疗效果好。这些结果提示在CAF基础上的SDF-1及其配体CXCR4的表达与乳腺癌新辅助化疗的疗效密切相关，有可能作为评估患者预后的参考指标。Loeffler等报道CAF分泌的Ⅰ型胶原可以减少肿瘤细胞对于化疗药物的摄取，使到达肿瘤细胞的药物浓度降低，从而介导了化疗耐药。
肿瘤间质尚可通过其他途径导致肿瘤细胞的化疗耐药。有研究表明整合素介导的黏附可造成肿瘤细胞对不同细胞毒性药物的耐药。迄今为止，已有3个受细胞黏附修饰的靶点被证实，它们是拓扑异构酶Ⅱ、p27kip1和C-FlipL，这些靶点可能参与了细胞黏附介导的耐药机制。目前尚无理论能够完全解释间质诱导肿瘤耐药的机制，需要进一步研究。
1.3脉管系统
肿瘤的快速生长依赖于脉管系统为其输送氧气和营养，血管生成是肿瘤发生发展、侵袭转移的决定因素之一。促血管生成因子和抑制血管生成因子的平衡失调是导致肿瘤血管生成的主要途径。促血管生成因子主要包括血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子等，抑制血管生成因子主要包括血管抑制素、内皮抑素等。另外，研究表明乳腺癌中的肿瘤相关性巨噬细胞在趋化因子CCL2及其受体CCR2作用下向肿瘤部位大量聚集，可促进肿瘤血管形成。
血管生成与肿瘤的化疗耐药及敏感性有关，研究认为其目前有以下几个机制：①提高肿瘤间质内液体压力，减少药物的摄取量。②血管的异常形成加重了肿瘤微环境的低氧状态，而低氧一直被认为是导致细胞对传统细胞毒性药物耐药的一个因素。Zanetti等报道低氧指标碳酸酐酶Ⅸ（CAⅨ）的表达水平与患者化疗后肿瘤的复发率呈正相关。③化疗导致内皮祖细胞的活化，而活化的内皮祖细胞可以介导肿瘤的再生。总的来说，高水平的血管生成是否与不同的化疗敏感性有关尚不清楚。
2肿瘤微环境疗法对新辅助化疗疗效的促进
和辅助化疗一样，新辅助化疗的疗效基于对药物的有效吸收和传输。微环境中各种细胞和因子的作用复杂，其对新辅助化疗的疗效影响成为近年来的研究热点。很多研究证实微环境疗法可通过一系列途径显著促进辅助化疗和新辅助化疗的疗效。Farmer等通过研究提出“间质基因印记”可预示乳腺癌对新辅助化疗的耐药性，通过乳腺癌肿瘤间质多基因标志可以预测雌激素受体阴性乳腺癌患者新辅助化疗及辅助化疗是否耐药。肿瘤间质基因表达增加与蒽环类为基础的化疗方案的耐药有关。而乳腺癌间质的不同特点对以紫杉类为基础的化疗的影响目前仍不明确，尚需进一步研究。Loeffler等研发出一种针对纤维母细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）的口服DNA疫苗，FAP在肿瘤相关母细胞中有特异性过表达，从而抑制肿瘤相关成纤维细胞，提高了化疗的敏感性。研究显示该疫苗可降低Ⅰ型胶原的表达，使肿瘤细胞对化疗药物的吸收增加70%。与对照组相比，经疫苗注射后的小鼠寿命延长3倍，肿瘤生长受到明显抑制。Toll样受体4是微环境中一个参与免疫反应的重要分子，有研究表明奎宁可以使因该分子多态性导致的化疗耐药重新恢复化疗敏感性，并且已经在动物实验中获得证实。在肿瘤血管治疗方面，研究表明血管内皮生长因子A抑制剂可以显著提高肿瘤细胞对化疗药物的摄取量，并且减少化疗导致的血管异生，对新辅助化疗疗效有较明显的促进作用。总之，针对肿瘤微环境的靶向治疗是目前研究的热点，其对新辅助化疗疗效的影响也将为乳腺癌的治疗提供新的思路。
3结语
新辅助化疗是局部晚期乳腺癌患者和具有强烈保乳意愿的乳腺癌患者的重要治疗手段，同时也是研究乳腺癌肿瘤生物学特性的良好平台。肿瘤微环境中的成纤维细胞、免疫细胞、基质以及脉管系统可通过提高肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力，减少肿瘤细胞对于化疗药物的摄取以及改善肿瘤的血管状态等方面对新辅助化疗产生多方面的影响。从肿瘤微环境中发现并确立新的化疗疗效评估指标，可为抗肿瘤治疗提供新的线索。此外，微环境疗法可能成为继传统抗癌治疗之外的新的有力手段，微环境中的免疫细胞、基质、脉管系统的改变，可改变甚至逆转肿瘤细胞的化疗耐药性，为抗肿瘤治疗提供新的前景。
