转移性乳腺癌治疗的临床实践和思考

乳腺癌的发病率持续升高，综合目前的手术、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗手段，仍只可治愈50％左右的患者，另外50％即那些复发转移的患者，无疑将进入不可治愈的晚期解救治疗阶段。为了实现延长生存期、提高生活质量的治疗目标，临床医生不但要有过硬的乳腺癌治疗专业技术，还需要一定的对临床手段的综合应用艺术。我们参考欧洲肿瘤学工作组关于晚期乳腺癌治疗的十二条共识，以及连续几年欧洲乳腺癌大会专家组共识。乃至每年更新的美国癌症网络联盟(NCCN)乳腺癌诊治指南，结合本单位近万例晚期乳腺癌的诊治经验，对晚期乳腺癌的诸多方面进行评述。

1.复发转移乳腺癌的综合评估

尽快明确乳腺癌患者是否真的出现复发转移。如果出现复发转移，确定复发转移的范围大小，应是制订治疗策略、实施解救治疗的最重要起始。这就如同行军打仗，当你还不知道敌人拥有多少兵力、兵力如何分布、兵力的战力如何时，断是无法也不可能制订出正确的作战计划的。

1.1 复发转移乳腺癌的范围界定

通常多部位超声、胸部X线片或CT、全身骨扫描以及必要的头颅CT或磁共振成像(MRI)，应为不可缺少的影像学检查。随着正电子发射断层显像-计算机断层显像(PET-CT)的广泛应用，如果经济条件允许，可以推荐采用，在欧美国家复发转移乳腺癌范围的界定也是PET-CT的明确适应证。PET-CT对于乳腺癌复发转移诊断的敏感度、特异度都高于90名。早期用作复发转移的筛查，也可避免多部位超声、CT、MRI、骨扫描的重复花费。这里需要特别强调的是关于骨转移的确诊：(1)乳腺癌几乎均为溶骨性骨转移，我科总结的345例乳腺癌骨转移患者中，345例为溶骨性，1例为混合型，还不能排除溶骨性治疗后成骨修复的可能；(2)既往的有效治疗，常常已把溶骨性转移转化为混合型或成骨性影像；(3)对于全身仅有一或两处成骨性或混合型骨异常，骨扫描或MRI、CT骨显像异常的骨转移诊断，一定要慎重，因为骨外伤、骨增生或退行性变，均可表现为相似影像，这时必要的骨组织穿刺活检应被推荐，这在美国M．D．Aderson肿瘤中心等欧美肿瘤专科医院已是临床常规。此外，乳腺癌肿瘤生物标志物异常升高与肿瘤复发转移的相关性，也是医患双方关注的问题。综合资料显示乳腺癌肿瘤生物标志CAl5-3升高与乳腺癌复发转移的相关度约为70名，我们的临床实践也显示乳腺癌肿瘤细胞CAl5-3升高，可预示部分乳腺癌患者复发转移。目前学术界普遍认为，乳腺癌肿瘤生物标志CAl5-3持续升高，提示应进行进一步的肿瘤复发转移确诊检查，但不作为改变目前治疗手段的依据。

1．2复发转移乳腺癌的病理确诊

在进行了充分的肿瘤影像学检查，明晰了肿瘤的转移范围后。对可疑部位的病理学穿刺活组织检查，通常是必须的。这考虑到以下因素：(1)鉴别重复癌；(2)对转移事件的最权威证据；(3)无论是内分泌治疗，还是分子靶向治疗，都需要明确ER／PR状态和Her-2状态。ER／PR状态和Her-2状态在治疗过程中常有10％～25％的转化，这已为大量研究所证明。其中关于穿刺的针道转移问题，常常被医生和患者关注。分析认为对于没有转移的穿刺，穿刺导致转移基本不存在。对于真正转移部位的穿刺，的确有针道转移的风险，但对患者已经转移的现实影响不大，况且明确诊断后的治疗可进一步降低这种风险。穿刺病理提供的诸多肿瘤信息对患者的后续治疗往往是决定性的。

2.晚期复发转移乳腺癌的治疗策略

全面的乳腺癌转移范围、转移部位病理学确诊，肿瘤细胞生物标志ER／PR、Her-2等信息采集完成后，如何设计解救治疗方案，又如何执行制订的策略，是临床医生面临的迫切问题。

2．1 复发转移乳腺癌的治疗思路

制订晚期复发转移乳腺癌的解救治疗策略，必须始终牢记“乳腺癌是一种全身性疾病，复发转移的患者全身已经播散着乳腺癌细胞”的客观现实。因为只有清楚乳腺癌全身播散转移的现状，临床医生才能正确处理好“全身治疗和局部治疗”的关系，才能用好全身性化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗以及手术、放疗、介入治疗等治疗手段。在此，首先提醒大家，有一组人群尽管出现了所谓的“复发转移”，但其仍有获得治‘愈的机会，因为这组患者严格意义上来讲，应该属于“局部或区域复发”，具体包括保乳术后乳腺内复发、腋窝区淋巴结转移复发、锁骨上区淋巴结转移复发，乃至部分患者胸壁、肋间、肋骨的局部复发转移。我们认为这组患者复发转移的肿瘤仍局限在原发肿瘤的区域淋巴结转移范围，病情的严重性并没有明显超越初次确诊时。对这组患者，全身治疗应成为其首要治疗，通过再次综合治疗，完全还有可能获得治愈，这和全身性骨、内脏多发转移有着本质的区别。我们有不少这类患者，再次获得长期生存，乃至最终治愈。

因此，当乳腺癌患者出现复发转移并已完善全面影像学、组织病理学、肿瘤生物标志等检查后，应综合每位患者的肿瘤复发转移程度，对于存在再次治愈可能的患者，再治疗方案的设计以及治疗强度、治疗时限等．应当更积极；而对于已经出现广泛内脏转移，特别是广泛脑、肝转移的患者，一定要在维持患者较好的生活质量的前提下，实施多为单药序贯的、毒性可耐受的药物治疗，以最大可能地延长患者生存期，保持较高的生存质量，避免过度治疗。

2．2复发转移乳腺癌治疗的实施

全身性解救治疗手段包括化疗、内分泌治疗，分子靶向治疗等。“解救治疗跟着自己的疗效走”是我们一直坚持的晚期乳腺癌临床实践思路E。因为客观存在的肿瘤病灶，给我们提供了可以准确评价每个治疗方案疗效的条件。在起始全身性治疗方案设计时，我们遵循“优选既往未用过方案或者既往有效而因非肿瘤进展因素中止的方案；次选既往用过但疗效未评价的方案；排除既往治疗无效方案”的原则。在解救治疗药物的选择中，一、二、三线药物的概念是相对的，如对于既往蒽环类辅助治疗后复发转移的患者，紫杉类、长春瑞滨乃至吉西他滨、卡培他滨、三种第三代芳香化酶抑制剂、针对Her-2阳性的Herceptin都可以用作第一选择，都可以用作所谓的一线治疗，其中一个或多个药物用作第一次解救治疗，其他自然就沦为二、三、四、五线治疗。因为并非某一个药物解救治疗疗效能为100％，20％～50％的临床缓解率对于每个患者都有可能出现有效、稳定、进展三种结果。开始选择哪一种药物并不重要，在解救治疗的漫长过程中，患者几乎都要用遍这些药物。重要的是如果选择了某种药物，一定要用好它，量要用足，治疗时限要充分，疗效和副作用评价要科学、及时、准确。特别要强调对于“稳定(SD)”的理解，不少资料已经显示乳腺癌的SD，>6个月，等同于完全缓解(CR)、部分缓解(PR)对患者的生存贡献。但临床过程中，常常面临患者对SD的不满意，除了做好详尽的解释，首先临床医生本身要端正对SD的认知。接着上面的临床思路，“效不更方，无效必改”应是我们制订和更改方案的指导原则。我们认为只有以下三种情况可以考虑更改治疗方案：其一，肿瘤进展；其二，药物毒性无法耐受，包括含蒽环类化疗方案已达到最大耐受剂量者；其三，经济无法维系。否则，任何的更改治疗方案都是值得商榷的。

2008版NCCN指南已经就晚期复发转移乳腺癌的治疗给出了基本的治疗思路。具体表述如下：全身性化疗目前多被用于ER／PR阴性、进展期内脏转移的、内分泌治疗耐受的复发转移乳癌患者；内分泌治疗多被用于ER／PR阳性、不伴有症状的内脏转移、骨或软组织或淋巴结复发转移乳腺癌患者，即便是ER／PR阴性或者内分泌治疗耐受的患者，也可考虑参加内分泌治疗试验研究；分子靶向药物曲妥珠单抗、拉帕替尼主要被用于Her-2阳性的患者。显然，上面的NCCN指南推荐还是线条性的，仅是一个基本轮廓，实际的临床实践要远远复杂得多。比如解救化疗方案是联合还是序贯单药？内分泌治疗和化疗如何合理切换？分子靶向药物如何与化疗以及内分泌药物联合协同？

对于伴有症状的进展期内脏转移的复发转移乳腺癌患者，如果患者年龄较轻或体质状况较好，两药联合化疗一般作为首选方案。因为，两药联合方案紫杉类+铂类、长春瑞滨+铂类、吉西他滨+铂类、紫杉类+吉西他滨、紫杉类+卡培他滨、长春瑞滨+卡培他滨等均有着50％左右的临床有效率、30％左右的SD，因此通常多数患者可获得症状和肿瘤控制。但这些方案都难以长期维系治疗，一般完成4—6个周期后患者多不能坚持。我们的治疗策略是把上述联合药物再拆解为单药应用，拆解后的单药紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨多能把联合化疗的疗效最大可能地延长维持。对于激素受体阴性的骨转移患者，我们也多选择卡培他滨、吉西他滨、紫杉类单药治疗策略，便于长期用药和维持。

对于ER／PR阳性、不伴有症状的内脏转移、骨或软组织或淋巴结复发转移乳腺癌患者，内分泌治疗多为一线选择。由于该组患者多已用过他莫昔芬，第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦多为主要选择，但在芳香化酶抑制剂应用过程中，一定要注意检测患者的骨密度，动态观察患者可能出现的不良反应。对于绝经前患者，卵巢功能的去除或者抑制也是医患双方常常探讨的问题。我们的观点认为如果不是经济上特别宽裕，双侧卵巢的切除去势应该作为该组患者的基本治疗选择，因为患者可能将要经历的3～5种内分泌治疗方案，都需要卵巢功能的去除。并且从1893年Beaton博士最早应用这一手段治疗晚期乳腺癌，双侧卵巢切除去势一直就是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的重要治疗手段。此外，氟维司琼、孕激素、雌激素、丙酸睾丸酮等也是内分泌治疗的可选方案。在乳腺癌的内分泌治疗领域，关于化疗导致的绝经界定问题，常常困扰着临床乳腺癌专家，目前推荐的性激素三项检测，还不能满足临床需要，常常导致药物被滥用，尽快完善该项标准显得尤为迫切。

分子靶向药物在晚期乳腺癌治疗中的地位日益凸显，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗比较有近一倍的病理完全缓解率的提高，告诉我们分子靶向药物解救治疗乳腺癌的时代已经到来。贝伐单抗Avastin联合紫杉类显著优于单药化疗的研究结果，也让我们看到Avastin在晚期乳腺癌治疗中的重要地位。我们联合应用曲妥珠单抗、拉帕替尼、贝伐单抗、Sutent和化疗，目前在临床上也获得不少良好的治疗效果。

关于化疗、内分泌治疗、分子靶向药物治疗手段之间的切换，我们的经验是在长期化疗导致患者骨髓储备下降、体质状况降低，而在肿瘤基本稳定或控制的情况下，切换成不良反应轻、“润物细无声”的内分泌治疗，可以在继续有效控制肿瘤的同时，给患者休养生息的机会，为可能再次面临的全身化疗提供必要的身心储备。我们常常把化疗与内分泌治疗的相互切换，比喻成提着重物的左右手，左手累了换右手，右手累了换左手，相互轮替，守护患者长期生存。目前化疗与分子靶向药物的协同或序贯应用，也逐步在临床上进行实践j但分子靶向药物多作为一个基础用药，我们认为化疗与分子靶向药物的协同应用应为标准治疗选择。

3.复发转移乳腺癌的局部治疗

对于复发转移的乳腺癌患者，无疑应选择以全身性药物治疗为主要的治疗手段。那么局部的手术、放疗、介入治疗如何应用，也是医患双方关注的问题。我们认为对于复发转移的乳腺癌患者，固然全身药物治疗非常重要，但绝不排斥局部治疗手段的适时介入。(1)手术区、胸壁、锁骨上区出现局部复发转移，首先进行手术切除或放疗是否合理？对于局部区域出现的复发转移，我们认为首先选择局部的肿瘤切除或者放疗并不合理。一定要考虑到乳腺癌潜在的全身播散转移的特点，应该以此肿瘤病灶作为解救治疗效果的评价指标，借此肿瘤指标选择有效全身解救治疗方案，尽最大可能杀灭那些潜在的已经全身播散的肿瘤细胞，降低其他脏器的转移风险。在全身解救治疗充分，也就是局部复发转移病灶完全控制或获得全身肿瘤最大控制效果的时候，再选择手术或者放疗对局部残留病灶进行去除。如果首先把局部肿瘤手术切除或者放疗去除了，就失去了选择有效全身解救治疗方案的机会，随后的巩固治疗又成为没有评价病灶的所谓“盲目”治疗。(2)手术、放疗、介入治疗等局部治疗的适用条件有哪些？手术、放疗等局部治疗手段除了被用于全身治疗充分后的补充治疗外。还常被用于一些肿瘤急症的处理，比如病理性骨折的姑息固定、急性肠梗阻的手术松解、局部肿瘤溃疡的姑息修复等。放疗常用作脑转移的症状控制、骨转移病理性骨折预防、局部疼痛症状的控制等。特别是对乳腺癌的多发脑转移。放疗几乎成为最主要的治疗选择，但全脑DT40 Gy的放疗，根本无法控制乳腺癌转移灶，放疗后半年内的肿瘤进展几为必然，局部病灶立体定向治疗有时可很好地控制较少和较小的病灶，但必须承认脑转移治疗已成为乳腺癌治疗“木桶效应的短板”。对于介入治疗，特别是乳腺癌肝脏转移的介入栓塞治疗，我们必须认识到该种治疗对肝转移病灶的疗效，90％来源于肝动脉栓塞所致肿瘤组织动脉供血较少，并非主要来自灌注的化疗药物，因此，对于化疗效果欠佳的肝脏转移病灶，介入栓塞治疗是一种重要的治疗选择。

4.转移性乳腺癌能否再获得治愈

全身多脏器、多部位转移的晚期乳腺癌患者，的确很难再获得治愈，从而长期生存，但对于仅有一处或者较少转移的乳腺癌患者能否获得治愈，近年引起了业界专家的讨论。继2007年欧洲肿瘤学会乳腺癌专家小组颁布的转移性乳腺癌诊治共识，提出对于孤立的转移灶患者应该给予更为积极和综合的治疗措施后，2008年在德国柏林召开的第六届欧洲乳腺癌大会上，专家组成员又举行了第二次转移性乳腺癌诊治共识会议，会上特别讨论了如何能够治愈孤立转移灶的转移性乳腺癌问题。与会专家认为局部治疗手术和放疗与全身性化疗和分子靶向药物治疗的综合治疗，应是获得再治愈的手段。大量的回顾性的研究结果已经显示，手术切除原发病灶或者肺部转移灶能够显著提高孤立转移灶乳腺癌患者的预后。尽管目前还缺乏前瞻性的研究结果。但去除原发灶或者孤立转移灶，从而快速获得肿瘤控制以及潜在的治愈性，的确是一个具有吸引力的治疗策略。但结合本单位的长期实践经验，建立在全身性肿瘤控制基础上的局部治疗，应该更为合理。具体来讲就是先进行全身性的药物治疗，最大可能消灭全身播散性的肿瘤细胞，最后再对残留的孤立转移灶进行局部处理，也就是“先全身治疗，后局部治疗”的策略。

5.结语

对于出现复发转移的晚期乳腺癌，科学与人文结合、技术与艺术并举的临床实践应是临床医生追求的境界。我们除了不断提高专业素养、丰富治疗手段外，“大医精诚”的行医理念可能比任何灵丹妙药都显得弥足珍贵——“医学绝不仅仅是装在瓶子里的药！”