贝伐珠单抗可提高早期乳腺癌治疗应答

来自2项大规模随机临床试验的初步数据显示，对早期HER2阴性乳腺癌患者在新辅助化疗的基础上加用贝伐珠单抗，可显著提高病理学完全应答率。美国国立外科辅助乳腺和大肠项目(NSABP)B-40试验和GeparQuinto(GBG44)试验的初步结果同期刊登在1月26日《新英格兰医学杂志》上。不久前美国食品药品管理局(FDA)决定撤消贝伐珠单抗(阿瓦斯汀)治疗转移性乳腺癌的适应证，并宣布在乳腺癌试验中停止使用生存率的替代终点，最新研究结果或许会重新引起业内围绕FDA决定的争论。

NSABP B-40中以多西他赛为基础的化疗

NSABP B-40试验在2007年1月~2011年6月期间招募了1，206例患者，随机分组给予其4个周期的多西他赛(泰素帝)，多西他赛+卡培他滨(希罗达)，或多西他赛+吉西他滨(健择)治疗。各组患者均序贯接受阿霉素+环磷酰胺治疗4个周期。与此同时，患者还被随机分组，在总共8个周期中的前6个周期加用或不加用抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐珠单抗(N. Engl. J. Med. 2012；366：310-20)。

弗吉尼亚联邦大学的Harry D. Bear博士及其同事发现，加用抗代谢药物卡培他滨或吉西他滨对乳腺病理学完全应答率无显著影响：加用这2种药物的患者分别有29.7%和31.8%达到了主要终点，而仅使用多西他赛的患者有32.7%达到主要终点。

而加用贝伐珠单抗则可使乳腺病理学完全应答率由28.2%提高至34.5%。亚组分析显示，对于激素受体阳性乳腺癌患者，加用贝伐珠单抗的效果更为明显，完全应答率由15.1%提高至23.2%，而激素受体阴性患者则由47.1%提高至51.5%。此外，肿瘤级别更高的患者似乎从贝伐珠单抗治疗中收益更大。

GeparQuinto中以表阿霉素为基础的化疗

GeparQuinto试验于2007年11月~2010年6月期间招募了1，948例患者，随机分组给予新辅助表阿霉素(Ellence)+环磷酰胺化疗，序贯多西他赛加用或不加用贝伐珠单抗治疗(N. Engl. J. Med. 2012；366：299-309)。

德国乳腺组的Gunter von Minckwitz博士及其同事报告，贝伐珠单抗组18.4%的患者获得了病理学完全应答，而无贝伐珠单抗组为14.9%[比值比(OR)，1.29]。在校正年龄、临床肿瘤和淋巴结分期、激素受体状态及组织学类型后，OR值为1.36。

与NSABP B-40试验结果不同的是，GBG44试验中贝伐珠单抗对633例三阴性肿瘤患者的治疗效果更佳，加用和不加用贝伐珠单抗者的应答率分别为39.3%和27.9%，而在1，262例激素受体阳性肿瘤患者中，加用和不加用贝伐珠单抗者的应答率分别为7.7%和7.8%。研究者指出，上述差异无统计学显著性，但该试验并不具备检验这一差异的效能。

上述两项试验的研究者均推测，之所以得出不同研究结果，原因可能包括招募标准、药物剂量和(或)给药顺序不同。NSABP B-40试验的研究者指出，激素受体阳性肿瘤患者的病理学完全应答率较高令人鼓舞，因为这类患者通常对化疗的应答率较低。

在这两项试验中，贝伐珠单抗治疗均伴有毒性反应，在NSABP B-40试验中为手足综合征、黏膜炎、高血压和左心室收缩功能障碍，在GBG44试验中为出血、发热性中性粒细胞减少、黏膜炎、手足综合征、感染和高血压。

生存率结果尚未出炉

NSABP B-40研究者指出，只有等到得出无病生存率和总生存率结果之后，才能确定贝伐珠单抗是否可能改善患者预后。“在治疗前采集所有患者的组织样本和新辅助治疗方面的进展，使得我们能够探索可能预测贝伐珠单抗治疗益处的分子标志物。”GBG44研究者指出，由于目前随访时间尚短，还不能确定已观察到的病理学完全应答率增加是否会转化为生存优势。“但是，鉴于病理学完全应答与预后有着紧密关联，尤其是在三阴性肿瘤患者中，因此我们推测这种有益效果将会持续存在。但的确还需要获取长期随访数据。”

两项研究的用药剂量如下：

NSABP B-40试验  多西他赛单药组：多西他赛静脉注射100 mg/m2，每个周期的第1 d注射，每3周为1个周期；序贯4个周期的多西他赛60 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2静脉注射治疗，每3周为1个周期。多西他赛+卡培他滨或吉西他滨组：多西他赛静脉注射75 mg/m2，每个周期的第1 d注射；序贯多西他赛+环磷酰胺治疗；在第1~14 d每日2次给予卡培他滨825 mg/m2，或在第1和8 d给予吉西他滨1，000 mg/m2。在前6个周期静脉注射贝伐珠单抗15 mg/kg。

GBG44试验  表阿霉素90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2，均在第1 d给药，每3周为1个周期，治疗4个周期；序贯4个周期的多西他赛100 mg/m2治疗，在第1 d给药，每3周为1个周期。与NSABP B-40试验一致的是贝伐珠单抗也采用15 mg/kg静脉注射，但本项研究中在表阿霉素-环磷酰胺周期的第1 d给药，治疗8个周期。

迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的Alberto J. Montero博士和Charles Vogel博士在随刊述评中指出，由于不久前FDA刚刚撤消了贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌的适应证，上述研究结果恐怕并不能平息有关贝伐珠单抗的争论(N. Engl. J. Med. 2012；366：374-5)。

这两项研究均是基于“替代临床终点(如无进展生存率)可用于转移性乳腺癌”的假设。贝伐珠单抗当初被批准时所依据的试验采用的正是这一替代终点。“然而我们并不确定，在缺乏总生存率收益的情况下，替代终点的显著改善是否可预测早期乳腺癌患者的治疗收益。只有等待正在进行中的试验的复发和生存数据来解决这一问题。”关于替代终点的使用还有多方面的争议，经济因素(例如抗肿瘤新药的费用不断增加)也是热点话题。

“上述两项试验均报告了贝伐珠单抗可显著改善一种替代临床终点——病理学完全应答率。假如最终结果证明这一替代终点可以预测早期乳腺癌的生存收益，那么就可以确立其在临床研究中的地位，FDA最近的举动也值得商榷。”

NSABP B-40试验获得了美国国立癌症研究所、健康与人类服务部、公共卫生服务部、F. Hoffman-La Roche、基因泰克和礼来的资助。GeparQuinto试验获得了赛诺菲-安万特与罗氏的资助。Vogel博士有多方面的利益冲突披露。