乳腺同时发生乳腺癌和滤泡淋巴瘤是极罕见的情况，单纯从临床和影像学改变鉴别二者十分困难，明确诊断通常需要手术证实。通常认为同时患有二种疾病只是巧合，但有证据显示遗传学背景或是病因上存在病理生理学关联，又或是一种疾病导致另一种疾病。
希腊的 Michalinos 医师在 JBC 上发文，报告了一例患者先是诊断乳腺导管原位癌（DCIS）和滤泡淋巴瘤，其后诊断对侧乳腺原发多中心乳腺癌。有证据显示肿瘤发生并不是巧合，因为乳腺淋巴瘤能改变并存乳腺癌的行为，主要通过腋窝淋巴管加速乳腺癌播散或是改变淋巴结微环境。
上述二种疾病的治疗策略不同，包括手术、放疗、内分泌治疗、化疗和免疫治疗，主要与疾病类型和特征有关，如分期、侵袭性、组织学亚型以及 ER、HER2 状态。
病例介绍
1 名 55 岁高加索女性，2011 年 4 月因无意中发现左乳外上象限无痛性肿物就诊，同时右侧腹股沟区一无痛结节。患者 20-30 盒年吸烟史，足月妊娠 1 次，6 个月前有左侧腮腺肿胀史，超声和细针活检见增大的良性腮腺内淋巴结。无淋巴瘤、乳腺癌和卵巢癌家族史。
查体见左乳外上象限有一小的、质硬、无痛、边界不清结节，左侧腋窝未发现肿大淋巴结，右侧腹股沟有一肿大淋巴结，右乳腺、右侧腋窝、颈部、腹部和左侧腹股沟无淋巴结肿大。
双侧乳腺钼靶及超声显示双乳外上象限各有一处损害，考虑为恶性改变（图 1），行活检，左乳腺标本为淋巴结伴有完全凝固性坏死，坏死区含有一些中等大小影细胞，CD20 和 CD10 阳性，还有一些小 B 细胞。坏死周围有致密、弥漫的导管周围淋巴细胞浸润，免疫组化证实为 B 和 T 细胞，CD10 、CD23 和 Bcl-6 散在阳性（图 2）。
图 1 双侧乳腺钼靶检查。（A）右侧乳腺外上象限有一不规则肿块，边界不清，4 级；（B）左侧乳腺可触及一肿块，密度不均匀，有微钙化，边界不清，有微分叶，4 级。
图 2 镜下侵犯左乳腺的继发性滤泡淋巴瘤，肿瘤性淋巴细胞，主要是中心细胞，散在中心母细胞，弥漫性浸润乳腺
右乳腺标本为典型的 DCIS，呈筛窦样改变，中等级别核改变，粉刺样坏死（图 3）。腹股沟淋巴结标本见 1/２级滤泡 B 细胞浸润 (图 4), 弥漫性排列，部分结节状，中心母细胞<15 个/高倍视野，CD10、Bcl-6 和 Bcl-2 阳性，CD23 部分阳性，Ki-67 约 10%。滤泡间区有 CD10 和 Bcl-6 阳性细胞，具有单克隆κ轻链。肿瘤细胞浸润淋巴结包膜及周围脂肪组织。
图 3 镜下右侧乳腺 DCIS，筛窦样改变伴粉刺样坏死。
图 4 镜下腹股沟淋巴结标本，肿瘤细胞呈结节样，主要为中心细胞和少量中心母细胞，浸润淋巴结，毁损正常结构
颈部、胸部和腹部 CT 检查正常，全血计数和生化正常，多克隆 IgM 略高，骨髓活检未见淋巴细胞浸润。诊断为同时发生的右乳腺 DCIS 和非霍奇金 B 细胞滤泡淋巴瘤，IIIEA。术后右侧乳腺接受放疗，滤泡淋巴瘤不满足治疗标准，因此采用观察等待策略。
2013 年 12 月，钼靶随访发现左侧乳腺二处损害，一个位于乳晕下，最大直径<1 厘米，另一个位置较深，直径约 1.5 厘米。超声和 MRI 证实上述发现，遂对较大损害活检，结果为 II 级侵袭性导管癌（IDC）ER/PR 阳性，HER2（2+），进一步检查未发现乳腺癌转移及淋巴瘤证据。
与患者协商后行双侧乳房切除术及硅胶重建，并行左侧前哨淋巴结活检。病理见 2 级 II IDCs，直径分别为 0.9 和 1.4 厘米，ER、PR 强阳性，FISH 证实 HER2 扩增。前哨淋巴结未见乳腺癌细胞，但免疫组化显示原位滤泡淋巴瘤，因为存在 Bcl-2、Bcl-6 和 CD10 阳性的淋巴瘤细胞，局限于生发中心（图 5）。
图 5 前哨淋巴结的组织学标本。（A）原位滤泡淋巴瘤；（B）CD20 阳性；（C）CD3 阳性反应性 T 细胞；（D）生发中心 B 细胞 BCL-2 阳性；（E）肿瘤细胞 CD10 阳性除外初级滤泡；（F）Ki67 指数很低。
2014 年 9 月患者接受了含有蒽环类药物和紫杉类药物的化疗，并给予曲妥珠单抗及芳香化酶抑制剂治疗。现随访中，建议患者进行遗传学咨询。
讨论
同时发生乳腺癌和滤泡淋巴瘤很罕见，该病例同时发生 DCIS 和继发性乳腺淋巴瘤，并有异时对侧浸润性乳腺癌。无论是原发还是继发乳腺淋巴瘤单从临床表现上很难区别于乳腺癌，主要是它经常表现为乳腺肿块或是腋窝淋巴结肿大，钼靶检查也不能将其完全鉴别，通常诊断需要术后组织学检查，偶有术前活检诊断的病例。
因为放化疗的原因，乳腺癌患者非霍奇金淋巴瘤的发生率增加，但这不能解释同时发生的疾病，目前有几个假说，一种假说是流病学因素，如年龄或性别或是遗传学背景，亦或是一种疾病导致另一种疾病。
关于遗传学背景，毛细血管扩张性共济失调症突变基因的突变在淋巴肿瘤和乳腺癌中都存在，小鼠乳腺肿瘤病毒极可能在二种肿瘤中作为病因发挥作用，因为在乳腺癌和淋巴瘤细胞中发现过其遗传学序列。另外认为乳腺癌可能作为抗原刺激导致淋巴瘤，就象幽门螺杆菌引起胃部炎症导致粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
二种疾病的关联似乎不仅限于病因，二者可能还有协同作用。一个假说是淋巴瘤阻塞淋巴管，改变乳腺癌转移模式，有数据显示淋巴瘤能改变放射性示踪迹轨迹，降低前哨淋巴结显示乳腺癌淋巴管浸润的作用；而且肿瘤性淋巴细胞能降低肿瘤坏死因子或白介素诱导的乳腺癌细胞对淋巴结上皮层的粘附，但有些淋巴瘤发生于淋巴窦外，上述理论并不普遍适用。
既往有 6 例相似报告，Barranger 的患者 T1N0 IDC，同侧腋窝淋巴瘤；Cox 的 2 例患者 T1N0 IDC 与弥漫性滤泡淋巴瘤、DCIS 与同侧腋窝淋巴瘤；Cuff 的患者侵袭性小叶癌和前哨淋巴结滤泡淋巴瘤；Laudenschlager 的患者 T3N0M0 IDC 与同侧腋窝滤泡淋巴瘤；Tamaoki 的患者 DCIS 与主动脉旁淋巴瘤。上述淋巴瘤皆偶然发现，本病例则为可触及的腹股沟淋巴结。
本例患者同时患 DCIS 和淋巴瘤，异时又患乳腺肿瘤，这是独一无二的。淋巴瘤患者因为接受治疗发生第二肿瘤风险增加，但这不适用本例患者，因其并未接受任何治疗，文献中只有二例相似病例，Miles 的患者右侧乳腺 DCIS 与右腋下弥漫大 B 细胞淋巴瘤共存，同时左乳腺侵袭性导管癌；Garg 的患者为双侧侵袭性导管癌和原发乳腺淋巴瘤并存。
总之在以往文献中尚无乳腺癌和乳腺滤泡淋巴瘤共存，并发生对侧异时性多中心乳腺癌的记载，二种疾病似乎存在病理上的关联。治疗也是一种挑战，需要多学科合作，以尽量达到最好治疗效果。
