TNFi致皮肤癌及感染风险增高

肿瘤坏死因子（TNF-α）是一种具备多种生物学活性的细胞源性炎性介质，其既参与启动瀑布式炎症级联反应的发生，又有抗感染和抗癌的作用。近10年来，临床已将能阻断或下调TNF炎症反应活性的抑制剂（TNFi）用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病以及青少年特发性关节炎等多种炎性疾病。

然而，随着TNFi应用的增多及疗程的延长，由其引起的不良反应也逐渐走入了人们的视野。

TNFi增加黑色素瘤等皮肤癌发生风险

欧洲多国共同进行的一项系统回顾和荟萃分析表明，TNFi不增加RA患者罹患恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤）风险，但会增加包括黑色素瘤在内的皮肤癌发生风险。论文9月1日在线发表于《风湿病年鉴》（Ann Rheum Dis）杂志。

研究者经检索MEDLINE、EMBASE、Cochrane系统回顾数据库，以及欧、美风湿病会议上发表的摘要，综合评估了RA患者接受TNFi治疗与罹患恶性肿瘤风险间的相关性。

结果为，共检索到2039篇全文文献和1979篇摘要，符合纳入标准者分别有21和8篇。其中， 7项研究中的各部位恶性肿瘤的估计汇合风险为0.95［95%可信区间（CI）为0.85～1.05］。尽管罹患恶性肿瘤者出现新发或复发恶性肿瘤的风险较高，但使用TNFi不会进一步增加该风险。来源于4项和2项研究的结果分别显示，TNFi显著增加患者发生非黑色素瘤皮肤癌（1.45，95%CI为1.15～1.76）及黑色素瘤的发病风险（1.79，95%CI为0.92～2.67）。TNFi导致患者发生淋巴瘤的估计汇合风险是1.11（95%CI 为0.70～1.51）。

FDA黑框警示TNFi增两病菌感染风险

9月7日，美国食品与药物管理局（FDA）对TNFi的黑框警示进行了更新，增加其可能导致患者发生军团菌和李斯特菌感染的警告。此外，还对目前在美国上市的各种TNFi（其中包括英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗）的标签进行了统一修改。

FDA提醒风湿科、消化科和肿瘤科医师应注意，接受TNFi治疗患者因累及多器官系统和部位的严重感染而住院、甚至死亡的风险增加。因此，对于存在慢性或反复感染以及易感染的患者，在开始TNFi治疗前，应充分评估利弊。

 专家评论

TNFi—严防临床滥用 以免积疴难返

解放军总医院风湿科 施桂英

肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）在国外应用已超过10年，我国于近5年也已陆续上市了英夫利昔单抗（INF）、依那西普（ETA）及阿达木单抗（ADA）3种制剂。除可引起感染（尤其是结核）、淋巴瘤、血细胞减低、狼疮样综合征和脱髓鞘病等严重不良反应外，TNFi导致皮肤病变的事件明显增加。笔者为此予以介绍，供借鉴并加强防范。

静脉点滴反应 INF 为静脉点滴制品，点滴期间及点滴结束后头24h出现急性反应者占3%～6%，表现为寒战、发热、瘙痒、荨麻疹或头痛。经减慢滴速或加用抗组胺药物，可减轻或防止该急性反应发生。

在静滴后24h～14d发生迟发型反应者占1%～2.8%，表现为“血清病”样反应，如发热、头痛、肌痛、关节痛、面部水肿及荨麻疹。

注射部位反应 ETA 和ADA 为皮下注射制品，分别有37%和20% 的患者会出现注射部位反应，表现为不同程度的特应性皮炎、红斑、触痛、肿胀、荨麻疹、痤疮、白癜风、苔癣样病、玫瑰糠疹或湿疹。在治疗的第一个月，10%～20% 的患者会发生上述局部反应。

多型红斑（EM）、口腔-黏膜-皮肤-眼综合征（S-JS）和毒性表皮坏死（TEN） S-JS 和TEN是严重的急性水疱型皮肤病，死亡率高达5%～30%。

据美国FDA 报告，在与INF 相关的21例严重皮肤病患者中（上市后16例，临床试验中5例），EM、S-JS 及TEN 分别占15、5和1例。另有报告，由ETA 引起的EM、S-JS 和TEN 分别有13、4和4例。ADA 上市后，在FDA 收到该品所致7例严重皮肤反应报告中，EM、S-JS及EM合并S-JS 分别有4、2和1例。

新发或加重的银屑病（PS） TNFi既可治疗PS 和银屑病关节炎（PsA），又可诱发无病史者新发PS 或使原有PS 患者皮疹加重。皮疹呈斑块型、滴状、手足掌脓疱病、银屑性指甲和头皮。从首次用药到出现PS 的平均时间为10.5个月。

血管炎（VS） 由TNFi引发的白细胞破碎血管炎（LCV）已非个案。美国FDA 不良反应报告系统已收到35例LCV 的报告，15例初发病变在下肢，其中3例在ETA 的注射部位。LCV 皮疹表现有大疱、淤点、结节、荨麻疹或风团。除皮疹外，许多患者还会有发热、关节痛、肌痛、足水肿、外周神经病、腹痛、心包炎或血尿。

TNFi引发的其他血管病变包括坏死性VS、过敏性紫癜（Henoch-Schonlein紫癜）、伴发冷球蛋白血症VS或荨麻疹VS。

肉芽肿反应 非感染性皮肤肉芽肿反应包括皮肤结节病、间质性肉芽肿性皮炎及播散性环形肉芽肿。

ETA 可使肺结节病患者病情恶化，并使RA和强直性脊柱炎（AS）患者发生皮肤和肺结节病。有报告显示，使用TNFi的RA和PsA患者可出现间质性肉芽肿性皮炎；皮损迅速发生，表现为无症状性环形斑或硬丘疹，躯干及上肢多见。此外，TNFi还可使RA 患者出现播散性环形肉芽肿，导致部分患者必须停药。

皮肤感染 一项回顾性研究显示，在接受TNFi治疗的RA、 脊柱关节病和其他炎性疾病患者中，皮肤感染占所有感染的21%，其中细菌、病毒和真菌感染分别占53%、30.5%和6.5%。严重感染多发于皮肤及其邻近组织（40.4%）。

一项前瞻性研究显示，接受TNFi治疗的RA患者发生皮肤和软组织严重感染的风险是接受改善病情抗风湿药物治疗者的5倍。

有个案报告，PS患者在接受ETA治疗8个月后发生了皮肤隐球菌感染，表现为头皮肿痛。另有不典型皮肤结核分枝杆菌及β溶血性链球菌感染致坏死性筋膜炎的报告。

药物性红斑狼疮 使用TNFi的患者常见血清抗核抗体、抗双链DNA 抗体和抗单链DNA 抗体阳性。但这些患者很少有红斑狼疮症状；有症状者可表现为系统性、亚急性或盘状狼疮，但中枢神经系统和肾脏受累少见。

TNFi诱发的药物性狼疮常在停药后消退，提示可逆，但对部分患者有必要给予全身或局部治疗。

其他 在接受TNFi治疗的患者中，均已有过发生皮肤淋巴瘤、非黑色素皮肤癌、癌前期光化性角化病、多发性角化棘皮瘤、鳞状细胞癌及黑素瘤等的报告。而上述最新的荟萃分析又证实了TNFi与非黑色素皮肤癌等病变的相关性。

综上所述，在临床上应谨慎使用TNFi制剂，并严密监测其可能导致的不良反应事件发生。