摘要： 肿瘤的发生和生长取决于肿瘤细胞逃逸宿主免疫系统的能力。肿瘤细胞常采用各种策略来阻碍宿主的抗肿瘤免疫反应，包括分泌免疫抑制因子和激活负调控信号通路。最近，Shields等报道了分泌CCL21的侵袭性肿瘤细胞。此研究小组描述了一种新机制，即CCL21分泌型肿瘤通过将外层组织转化为淋巴样组织，从而创造出一种耐受性间质微环境，来促进免疫系统逃逸。
肿瘤的发生和生长取决于肿瘤细胞逃逸宿主免疫系统的能力。肿瘤细胞常采用各种策略来阻碍宿主的抗肿瘤免疫反应，包括分泌免疫抑制因子和激活负调控信号通路。最近，Shields等报道了分泌CCL21的侵袭性肿瘤细胞。此研究小组描述了一种新机制，即CCL21分泌型肿瘤通过将外层组织转化为淋巴样组织，从而创造出一种耐受性间质微环境，来促进免疫系统逃逸3。
Shields等利用慢病毒表达系统和小发夹RNA（shRNA）产生了几个表达不同量CCL21的小鼠黑色素瘤细胞亚系。用携带小鼠次级淋巴组织表达的小鼠CCL21 cDNA（CCL21-Ser/CCL21a）、小鼠CCL21 shRNA或随机打乱的shRNA（作为对照）的慢病毒转导鼠源性B16-F10黑色素瘤细胞。这些细胞的CCL21分泌或上调(CCL21high)，或下调(CCL21low)，或保持不变（对照）。这些黑色素瘤细胞亚系被移植到具有免疫活性的同系基因型小鼠中。通过对生成肿瘤的观察，作者们发现CCL21分泌型肿瘤（对照和CCL21high)长得比CCL21low肿瘤要大得多。进一步研究显示CCL21分泌型肿瘤的微环境已经重组，变得类似淋巴样组织。
淋巴组织是由高度有序的基质细胞网络构成的，基质细胞让外来抗原和免疫细胞紧密接触，以启动获得性免疫反应。淋巴组织的形成是通过淋巴组织诱导（LTi）细胞来协调的，这些细胞促进了趋化因子的局部表达。LTi细胞刺激淋巴基质细胞（如成纤维细胞样网状细胞FRC），以释放趋化因子，将抗原呈递树突状细胞和淋巴细胞招募至淋巴组织。FRC分泌CCL19和CCL21，刺激CCR7+细胞的招募，如原态T细胞和记忆T细胞、成熟树突状细胞和LTi细胞。CCL21分泌型肿瘤的微环境表现出淋巴组织的特征。LTi细胞存在于对照和CCL21high 肿瘤微环境中，与表达低水平CCL21的肿瘤没有相关性。此外，淋巴基质相关标记物gp38和ER-TR7，以及高内皮小静脉标记物和外周淋巴结地址素（PNAd）也在CCL21+肿瘤周围的基质中表达，但不存在于CCL21low 肿瘤周围的基质中。
尽管肿瘤创造了一个类似于免疫组织的外周环境似乎是适得其反，但实际上淋巴组织能够促进免疫耐受。例如，淋巴结基质细胞将外周组织抗原呈递给循环T细胞以诱导外周耐受。因此，新生成的淋巴样基质结构有可能在免疫逃逸中协助肿瘤细胞，从而促进了肿瘤生长。Shields等揭示了CCL21分泌型肿瘤细胞诱导免疫耐受的几种可能机制。CCL21分泌型肿瘤招募了更多的CD11b +C D 1 1 c F 4 / 8 0 G r 1 h i g h骨髓来源抑制性细胞（MDSC）和调节性T（Treg）细胞。此外，CCL21分泌型肿瘤表达但不存在于CCL21low肿瘤中的两种因子——吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和1型补体受体相关基因/蛋白y（Crry）促进了肿瘤生长。CCL21low 肿瘤还招募了更多黑色素瘤抗原特异的成熟T细胞和细胞毒性T细胞，并且 IFN-γ、IL-2和IL-4，与抗肿瘤免疫和细胞毒性T细胞反应相关的细胞因子水平增高。此研究为肿瘤细胞如何通过诱导微环境改变而影响免疫系统提供了新见解，并为癌症治疗提供了可能的新途径，包括抑制肿瘤细胞分泌CCL21或抑制LTi细胞功能。
存在存在于CCL21分泌型肿瘤微环境中的细胞促进了免疫耐受。肿瘤细胞分泌CCL21，并招募CCR7+ 细胞，重建成类似淋巴组织基质的肿瘤微环境。新型微环境中的细胞利用多种基质促进免疫耐受，有助于肿瘤生长。天然来源的调节性T细胞（nTreg）和肿瘤细胞分泌TGF-β1，它抑制T细胞功能，并将原态T细胞转化成诱导性调节T（iTreg）细胞。肿瘤和树突状细胞表达IDO-色氨酸代谢中的限速酶。IDO通过去除色氨酸，提高促凋亡、色氨酸分解产物N-甲酰犬尿氨酸的局部浓度，从而抑制T细胞功能。肿瘤和成纤维细胞样网状细胞（FRC）表达Crry，一种膜相关补体调控蛋白，它通过抑制C3/C5转化酶活性保护肿瘤细胞逃逸补体系统。IDO和Crry均促进肿瘤生长。骨髓来源抑制性细胞（MDSC）表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS），iNOS生成高浓度一氧化氮（NO）。NO通过诱导血管生成因子的表达来诱导淋巴细胞反应，并促进肿瘤细胞增殖。
