芝加哥当地时间 6 月 1 日上午，广东省人民医院吴一龙教授及其团队的三项非小细胞肺癌（NSCLC）c-MET 基因靶向药物治疗研究 Poster 展出。这三项研究中，其中两项研究是关于 c-MET 靶向药物是针对驱动基因，另一项是针对耐药突变基因，具体研究如下。
c-Met 抑制剂有效克服 TKI 获得性耐药
c-Met 扩增和 T790M 突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）获得性耐药（AR）公认的分子机制。研究者通过免疫组化（IHC）技术检测 EGFR-TKIs AR 的晚期 NSCLC 患者 c-Met 表达情况，50% 以上肿瘤细胞中强度着色被认为是 c-Met 阳性。
2013 年 1 月至 2015 年 1 月，间回顾性选择了 126 例吉非替尼或厄洛替尼 AR 的晚期 NSCLC 患者。c-Met 过表达占28.6%、c-Met 过表达+T790M 占13.5% 、 T790M 突变占 24.6%，1.6% 转化为小细胞肺癌或鳞癌，分别有 0.8% 出现 KRAS 突变、ROS1 基因融合和 ALK 基因融合，还有 29.3% 未知。
11 例 c-Met 过表达患者接受吉非替尼+c-Met 抑制剂克唑替尼治疗。RECEIST 标准的缓解率（RR）为 45.5%，疾病控制率（DCR）为 54.5% 和疾病进展率（PD）为 45.5%。c-Me 过表达而无 T790M 突变患者疾病全部控制，这类患者中仍有 2 例在数据截止时仍保持。最长缓解时间为 6 月以上。c-Met/T790M 都为阳性的患者未出现 RR。
研究者 c-Met/T790M 都为阳性的 9 例患者 c-Met、p-Met、EGFR、p-EGFR、ERBB3、p-ERBB3、AKT、p-AKT、MAPK、p-MAPK 蛋白表达水平，结果表明上述指标阳性率都超过 50%，即每一指标至少有 5 例患者为阳性。
c-Met 过表达或可成为 AR 的标志物。EGFR TKIs 联合 c-Met 抑制剂不失为治疗 c-Met 过表达的 AR 患者的良好选择，但这对 c-Met/T790M 共存的患者无效。MET 和 EGFR 信号两条通路都激活可能是耐药的潜在机制。
克唑替尼治疗 de novo c-Met 过表达 NSCLC
c-Met 基因扩增是晚期 NSCLC 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药和 de novo 激活的原因之一。但是，c-Met 过表达能否成为 de novo 标志物尚有待考证。
研究者使用免疫组化技术检测晚期 NSCLC 患者 de novo c-Met 表达情况， FISH 技术检测基因拷贝数变化。c-Met 阳性为有 50% 以上肿瘤细胞中高强度染色。同时还检测了 EGFR、ALK、KRAS、ROS1。
研究从 2013 年 1 月至 2014 年 12 月共有 24 例 c-Met IHC 过表达患者接受克唑替尼治疗（女性 3 名，中位年龄为 59 岁），其中 19 例可供评估缓解情况。11 例患者部分缓解（PR）、3 例病情稳定和 5 例进展。缓解的患者 IHC c-Met 都为高表达，其中有 8 例 FISH 检测为阳性。有 1 例患者出现三级副反应 QT 间期延长。还有 1 例患者死于间质性肺病，但未排除克唑替尼的影响。其他最常见的副反应为 1-2 级副反应，如恶心（14/19）、厌食（14/19）、呕吐（10/19）和视力障碍（6/19）。EGFR、ALK、KRAS 和 ROS1 都未阴性。试验样本量仍在扩大。
c-Met 过表达可作为 NSCLC c-Met de novo 扩增的标志物。c-Met 抑制剂不失为 NSCLC c-Met de novo 过表达患者较好的治疗方法。IHC 检测 c-Met 的有效性并不比 FISH 差。
c-MET 与驱动基因共表达 NSCLC 对 TKI 的反应
NSCLC 的常见驱动基因包括 EGFR、ALK 和 KRAS。吴一龙教授团队研究了在肺癌驱动基因改变存在情况下，MET 过表达的频度以及酪氨酸激酶抑制剂治疗的反应。
共有 806 例 NSCLC 患者存在免疫组化证实的 MET 过表达，阳性定义是 ≥ 50% 肿瘤细胞有中高强度染色阳性。MET 扩增和 ALK 重排通过 FISH 进一步检查，FISH 阳性定义为基因局灶性扩增或高比例多倍体（至少 15% 的细胞有 ≥ 5 个拷贝数）。KRAS 和 EGFR 突变通过 DNA 测序或 ARMS 方法进行检测。
MET 过表达率 31.9%，其中 EGFR 突变者 38.1%，ALK 重排者 8.7%。进展期 NSCLC、同时有 EGFR 突变和 c-MET 过表达者， EGFR-TKIs 的治疗反应率（RR）22.2%，而仅有 EGFR 突变者的反应率为 56.8%。
同时有 ALK 重排、c-MET 过表达者与只有 ALK 重排者的 RR 没有明显不同，分别为 61.5%（8/13）和 75.0%（6/8）。在 2 例同时有 MET 扩增和 EGFR 突变的病例中，一例对吉非替尼有反应，另一例疾病稳定。还有一例同时有 MET 扩增和 KRAS 突变者观察到特别强烈的治疗反应。
总之，NSCLC 患者同时有 EGFR 突变和 c-MET 过表达者对 EGFR-TKIs 治疗的反应率明显降低，说明 MET 过表达潜在产生对 EGFR-TKIs 的内源性拮抗。ALK 阳性者无论有无 c-MET 过表达，给予克唑替尼治疗，治疗反应率相似。
本届会议报道专题：第 51 届美国临床肿瘤学会年会（ASCO2015）
