近年来，随着组学（omics）相关技术的发展，大范围的进行基因、蛋白、代谢方面的检测已经成为可能，肺癌的治疗逐渐走向精准治疗。过去的一年，肺癌相关的靶向治疗、免疫治疗、术后辅助治疗等均取得了很大的进展。本文就2014年发表的肺癌相关的文献以及美国临床肿瘤学会（AmericanSociety of Clinical Oncology，ASCO）、欧洲肿瘤学会（European Society for MedicalOncology, ESMO）国际会议中相关肺癌研究进展报告综述如下。
1. 精准医学概念的提出
在肿瘤发生发展过程中往往伴随着分子水平的异常，在特定的肿瘤中发现一个或多个这种异常的分子就能够制定出更加精准的治疗方案，肿瘤个体化的治疗概念也由此应运而生。精准医学(precision medicine )是指利用遗传的信息指导个体疾病的诊断和治疗[1-2]。新涌现的许多临床试验也是针对肺癌基因组学和蛋白组学水平的变化而设计的，让更多的患者能依据其身体内癌细胞的变化接受精准治疗。
癌症基因图谱研究网络曾针对切除的肺腺癌进行组织信使RNA、microRNA、DNA测序，以及甲基化和蛋白组学的相关分析提示，多个基因的异常与肿瘤的发生和发展相关[3]。但就目前已知的突变，不论是DNA、mRNA或者蛋白水平都只能解释一部分肿瘤的发生，其它的机制和信号通路有待进一步的研究。
基于遗传信息的研究，进行精准治疗给肺癌患者的生存带来了巨大的获益。2014年Kris 等[[4]在JAMA上报道肺癌突变联盟(lung cancer mutationconsortium，LCMC) 研究结果。该研究收集的2009-2012年美国多个中心1 007例晚期肺腺癌患者进行了至少一项基因的检测，如条件允许则给予相应的靶向治疗。
64％的患者可以检测到驱动癌基因。研究发现，相比ECOG 1594[5]，非选择性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者使用第三代含铂双药方案中位生存期（overall survival，OS）为7.4~8.1个月，采用LCMC计划，有肿瘤基因突变又获得相应靶向药物治疗的患者，中位OS可以达到3.5年，有肿瘤基因突变而未获得相应靶向药物治疗的患者中位OS为2.4年[风险比（hazardratio，HR）为0.69，P=0.006]。因此，对于NSCLC患者，在治疗前明确肿瘤驱动基因状态，已经逐步成为肿瘤科医师共识。
2 针对肿瘤驱动基因的研究进展
如上所述，发现驱动基因并能给予有效的治疗可以明显延长晚期NSCLC的生存时间。2014年针对NSCLC的靶向治疗取得明显进展，一方面部分解决了临床中遇到的耐药问题，另一方面新的靶向药物的出现使得NSCLC患者的治疗有了更多的选择。
2.1 针对ROS1或ALK重排——小人群大获益
约在1%的NSCLC患者中检测到ROS1重排。2014年新英格兰医学杂志（New England Journal ofMedicine，NEJM）报道了50例ROS1重排的NSCLC患者使用克唑替尼取得显著的临床疗效，客观有效率（objective response rate, ORR）为72%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为90%，至目前疾病无进展生存期（progression-free survival,PFS）为19.2月，1年OS率为85%，毒副反应为视力损害（82%）、腹泻（44%）、恶心（40%），94%的不良反应为1~2级[6]。虽然是Ⅰ期临床试验的结果，但是克唑替尼对ROS1重排的NSCLC具有强大的抗肿瘤效果，临床患者耐受性良好，进一步确认了ROS1是肺癌治疗的一个新的靶点。
在Ⅰ期或Ⅱ期的临床研究中，克唑替尼对ALK阳性患者的有效率约为60%，PFS为7~10个月[7-8]。2014年NEJM报道了PROFILE1014研究结果[9]，一线使用克唑替尼或培美曲塞联合顺铂/卡铂，克唑替尼组PFS明显优于含培美曲塞化疗组（10.9个月vs. 7.0个月，HR为0.45，P<0.001），ORR在克唑替尼组达到74%，在含培美曲塞化疗组为45%，差异有统计学意义（P<0.001）。
CH5424802（Alectinib）也是一个口服的高选择性ALK抑制剂。2013年，Seto等[10]在柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncology）上报道了Alectinib单臂的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，未使用过ALK抑制剂的ALK重排的NSCLC患者使用该药的ORR达到93.5%，并且未出现4度的毒性或死亡。
该研究组在2014年的ESMO上报道了Alectinib在接受过克唑替尼治疗的ALK重排阳性的NSCLC患者中的抗肿瘤活性（JP28927研究）[11]，对于先前使用过克唑替尼患者的ORR为58.3%，DCR为83.3％，部分脑转移患者也能获益。基于Alectinib对ALK阳性NSCLC的临床试验结果，在日本Alectinib已经获得批准用于ALK阳性的NSCLC。
2014年，Shaw等[12]也在NEJM报道了一项Ceritinib在ALK重排的NSCLC患者中的治疗效果和安全性的Ⅰ期研究（N＝130），对于未接受过ALK抑制剂的患者，其ORR为62%，中位PFS 7.0个月，接受过ALK抑制剂的患者ORR为56 %，中位PFS为6.9 个月。对脑转移患者其PFS与无脑转移患者相似（6.9个月vs. 7.0个月，P=0.37）。
2014年4月美国食品和药物管理局（Food and DrugAdministration，FDA）已经批准了Ceritinib用于治疗ALK阳性、疾病进展的或对克唑替尼不耐受的转移性NSCLC患者，但是Ceritinib对ALK重排的NSCLC患者的疗效还需进一步的临床试验确认。
2.2 对EGFR突变的认识进一步深化
不同的EGFR敏感突变对治疗的效果存在差异。既往发现可逆性的表皮生长因子受体epidermalgrowth factorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI)与含铂双药化疗方案相比，可以提高患者的ORR，并延长患者的PFS，但OS无显著差异[13-17]。
在LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究中[18-19]，阿法替尼对比一线含铂双药方案的PFS明显优于化疗，但总体人群OS无明显差异。Yang等[20]汇总分析LUX-Lung 3和LUX-Lung6中阿法替尼对比化疗一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的总生存数据，结果发现对于EGFR Del 19突变患者，不论LUX-Lung 3还是LUX-Lung 6研究，阿法替尼组均明显优于化疗组。探索性合并分析OS数据，结果提示对于EGFR Del 19突变患者，阿法替尼组明显优于化疗组（中位OS为31.7个月vs. 20.7个月，HR=0.59, P=0.000 1），但L858R突变患者的OS均无显著性差异。
上述结果提示EGFR Del 19与L858R患者可能为两类不同的人群，在未来应分开研究，阿法替尼是EGFR Del 19突变患者的标准一线治疗方案，对L858R患者则需要重新考虑最佳治疗策略。
肿瘤科医生发现按照RECIST评价标准评估进展后，患者仍可能从EGFR-TKI获益。ASPIRATION研究证明在RECIST评估进展后继续应用厄洛替尼可将PFS再延长3.1个月（从11.0个月到14.1个月），未增加不良反应[21]。
对于PS状态好的EGFR突变的患者，IMPRESS研究的结果不支持根据RECIST评价疾病进展二线治疗时，在含铂两药方案的基础上继续给予吉非替尼，继续使用吉非替尼并联合化疗并不能显著延长PFS，OS结果未成熟且未有定论，目前结果显示安慰剂加化疗组较吉非替尼加化疗组OS更长[22]。
2.3 EGFR-TKI获得性耐药有了突破
针对EGFR突变NSCLC靶向治疗后获得性耐药的生物学机制，Camidge等[23]将之分为4类，包括：（1）出现耐药突变，如T790M突变；（2）旁路激活，如c-MET扩增；（3）表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial tomesenchymaltransformation，EMT）；（4）下游信号通路激活，如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药，通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。
针对EGFR-TKI治疗后出现T790M突变，2014年ASCO报道了三个“第三代”的EGFR-TKI，Ⅰ/Ⅱ期临床试验的研究结果令人鼓舞。AZD9291是一种选择性不可逆的EGFR抑制剂，临床前肿瘤模型已经证实它对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有疗效，且对EGFR野生型无选择作用。该研究选择EGFR-TKI治疗后影像学证实疾病进展的患者进行Ⅰ期临床试验，在安全性方面，未发现剂量限制性毒性。在疗效方面，T790M阳性患者的ORR为64％，DCR为94％；T790M阴性患者的ORR为22％，DCR为56％[24]。
基于上述结果，FDA快速审批通道已向AZD9291开放，针对FDA批准的EGFR-TKI治疗后进展的EGFR-T790M+人群。HM61713和CO-1686也有类似的研究结果，这类药物耐受性良好，针对EGFR突变和T790M阳性NSCLC，部分脑转移患者也有疗效，使得EGFR突变患者有了更多的选择[25-26]。
3 针对肺癌的免疫治疗受益广泛
2014年免疫检查点抑制剂的相关研究报道表明，针对Checkpoint的治疗更有前景。
PD-1是活化的T细胞表达的Checkpoint受体，通过与它的配体PD-L1和PD-L2相互作用下调T细胞的活性。Ⅰ期KEYNOTE-001研究中[27]，194例复治的NSCLC患者接受Pembrolizumab治疗，PD-L1阳性患者的ORR为23％，PD-L1阴性患者的ORR为9％，PFS为10~11周。难能可贵的是，PD-L1阳性的初治NSCLC患者，Pembrolizumab作为一线治疗（三种剂量组）按照Recist标准评估，ORR可达到26％，PFS为27周，按照免疫相关评价标准（immune related responsecriteria，irRC）评估，ORR可达47％，PFS为37周，副作用可耐受，52％的患者出现了药物相关不良事件，多数为1~2级，其疗效可以与一线含铂双药化疗方案媲美。
Ⅰ期CA209-003临床研究报道了三个不同剂量的Nivolumab治疗多线治疗失败的NSCLC患者，可以获得较长时间的疾病控制，ORR为17％，中位OS为9.9月，鳞癌和非鳞癌中位OS相似，3 mg/kg剂量组为最佳疗效组，ORR为24％，中位OS为14.9月，Nivolumab联合含铂双药化疗也取得较好效果，ORR为30％~50％,1年OS率可达到59％~87％[28]。Nivolumab联合厄洛替尼，24周的PFS率为51％，OS为39.4周，其中1例患者未接受过厄洛替尼治疗，疗效几乎CR，其OS为72周[29]。令人振奋的是，Nivolumab的Ⅲ期临床试验CheckMate-017取得突破性进展，Nivolumab的疗效远优于多西紫杉醇而使试验提前终止。Nivolumab进入临床指日可待。
4 新辅助化疗和辅助化疗
历时8年关于NSCLC新辅助治疗的Meta 分析于2014年在Lancet上发表[30]。这是一项根据研究者提供的原始数据基于个体数据的Meta分析，包括了15个随机对照研究( randomisedcontrolledtrial, RCT)，2 385例患者，其中1 427例患者已经死亡。其结果表明新辅助化疗可以给患者带来显著的生存获益（HR=0.87，P=0.007），5年生存率的绝对值提高5%（从40%提高到45%）。之前Pignon等发表的Meta分析也提示，术后辅助化疗可以使患者的5年生存率的绝对值提高5.4%，其中Ⅱ期和ⅢA期患者获益最大。
Felip等[31]将624例患者随机分为3组（单独手术组、新辅助化疗组、辅助化疗组），3组患者的5年生存率差异无统计学间义。2014年ESMO上吴一龙教授公布了一项在中国进行的多中心的前瞻性非干预性研究（ICAN）[32]，共入组568例患者，结果也发现在真实世界里辅助化疗未能给患者带来获益，患者的3年无疾病进展时间（disease-free survival, DFS）主要是和术后病理分期有关。
对于这些争议，吴一龙教授考虑为在临床试验中有严格的纳入排除标准，而在真实世界中不会这么严格，将临床试验的结果转化为临床实践也必须和临床试验一样严格挑选患者，否则适得其反。对于Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者，如果PS状态良好、术后恢复快、有足够的器官功能且患者同意，4个周期的含铂双药辅助化疗可以作为标准方案治疗。
5 抗血管生成药物治疗晚期NSCLC——小获益大人群
抗血管生成抗体Cyramza（Ramucirumab）联合多西紫杉醇对比与安慰剂联合多西紫杉醇二线治疗NSCLC，中位OS延长了将近1.5个月[33]。可贵的是，这个研究没有将鳞癌患者排除在外，在组织学亚组分析中，无论鳞癌还是非鳞癌PFS均能获益。鉴于NSCLC患者人数众多，即使是这样的小获益也能对临床带来很大的影响。FDA批准了Cyramza的肺癌适应证。
抗血管生成药物联合EGFR-TKI也可谓是锦上添花。Kato等[34]使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗对于厄洛替尼单药，PFS显著延长（16.0个月vs. 9.7个月），联合用药组的ORR为69%，DCR为99%，未发现新的安全性问题。
6 展望
2014年是基因组检测蓬勃发展的一年，基因组检测技术从有限的研究所走向医院，人们对肿瘤的认识和治疗已经进入新的纪元。二代测序具有快速准确、相对便宜、可以定量和能发现异质性的优点，将会逐渐广泛应用于临床。肿瘤的分类也将从根据组织起源和解剖部位，转变为按基因突变状态进行分类，对肿瘤基因组检测将成为主流。
新一代TKI由于对EGFR野生型无作用，相关的皮疹、腹泻等副作用明显减少，而且对T790M阳性患者也有疗效，如果用于一线治疗，疗效是否显著优于传统的TKI？第一代TKI治疗失败后是选择化疗还是选择新一代TKI？ALK抑制剂也有类似的故事，期待进一步的临床研究结果。
由于免疫治疗、靶向治疗以及化疗的作用机制存在很大的差异，免疫治疗与靶向治疗或化疗联合、抗CTLA-4抑制剂和抗PD-L1抗体联合的相关研究正在进行中，两两联合可能使患者进一步延长生存时间，关键在于如何通过基因组学的方法寻找免疫治疗的获益人群。
新辅助化疗和辅助化疗仍然是部分Ⅱ期和ⅢA期患者标准治疗，严格挑选患者，将来对于辅助治疗应该更关注如何根据生物标志物、基因突变状态来选择方案。
[ 参 考 文 献 ]
[1] Peer D.Precision medicine--delivering thegoods?[J]. Cancer Lett, 2014, 352(1): 2-3.
[2] Rubin EH, Allen JD,Nowak JA, et al. Developing precision medicine in aglobal world[J]. Clin CancerRes, 2014, 20(6): 1419-1427.
[3] CancerGenome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling oflungadenocarcinoma[J]. Nature, 2014, 511(7511): 543-550.
[4] Kris MG, Johnson BE,Berry LD, et al. Using multiplexed assays ofoncogenic drivers in lung cancersto select targeted drugs[J]. JAMA, 2014,311(19): 1998-2006.
[5] FisherMD, D'OrazioA. Phase II and III trials: comparison of fourchemotherapyregimens in advanced non small-cell lung cancer (ECOG 1594)[J].Clin LungCancer, 2000, 2(1): 21-22.
[6] Shaw AT, Ou SH, BangYJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearrangednon-small-cell lung cancer[J]. N Engl JMed, 2014, 371(21): 1963-1971.
[7] Kwak EL, Bang YJ,Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinaseinhibition in non-small-cell lungcancer[J]. N Engl J Med, 2010, 363(18):1693-1703.
[8] Camidge DR, Bang YJ,Kwak EL, et al. Activity and safety of Crizotinibin patients with ALK-positivenon-small-cell lung cancer: Updated results froma phase 1 study.[J]. LancetOncol, 2012, 13(10): 1011-1019.
[9] Solomon BJ, Mok T, KimDW, et al. First-line Crizotinib versuschemotherapy in ALK-positive lung cancer[J].N Engl J Med, 2014, 371(23):2167-2177.
[10] Seto T, Kiura K,Nishio M, et al. CH5424802 (RO5424802) for patientswith ALK-rearranged advancednon-small-cell lung cancer (AF-001JP study): Asingle-arm, open-label, phase 1-2study[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(7): 590-598.
[11] Seto T, Hide T,Nakagawa K, et al. Anti-tumor activity of alectinib incrizotinib pre-treatedALK-rearranged NSCLC in JP28927 study[J]. Ann Oncol,2014, 25(suppl 4): Abstr1224O.
[12] Shaw AT, Kim DW,Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearrangednon-small-cell lung cancer[J]. NEngl J Med, 2014, 370(13): 1189-1197.
[13] Han JY, Park K, KimSW, et al. First-SIGNAL: First-line single-agentiressa versus Gemcitabine andCisplatin trial in never-smokers withadenocarcinoma of the lung[J]. J ClinOncol, 2012, 30(10): 1122-1128.
[14] Chen G, Feng J, ZhouC, et al. Quality of life (QoL) analyses fromOPTIMAL (CTONG-0802), a phase III,randomised, open-label study of first-lineerlotinib versus chemotherapy inpatients with advanced EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer(NSCLC)[J]. Ann Oncol, 2013, 24(6): 1615-1622.
[15] Mok TS, Wu YL,Thongprasert FACSS, et al. Gefitinib orCarboplatin–Paclitaxel in pulmonaryadenocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2009,361(10): 947-957.
[16] Makoto M, Akira l,Kunihiko K, et al. Gefitinib or Chemotherapy for non-small-celllung cancer withmutated EGFR[J]. N Engl J Med, 2010, 362(25): 2380-2388.
[17] Zhou CC, Wu YL,Chen GY, et al. Erlotinibversus chemotherapy as first-line treatment for
patients with advancedEGFRmutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802):Amulticentre, open-label, randomised, phase 3 study[J]. Lancet Oncol,2011,2011(12): 735-742.
[18] Sequist LV, Yang JC,Yamamoto N, et al. Phase III study of Afatinib orCisplatin plus Pemetrexed inpatients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFRmutations[J]. J ClinOncol, 2013, 31(27):3327-3334.
[19] Wu YL, Zhou C, Hu CP,et al. Afatinib versus Cisplatin plus Gemcitabinefor first-line treatment ofAsian patients with advanced non-small-cell lung cancerharbouring EGFRmutations (LUX-Lung 6): An open-label, randomised phase 3trial[J]. LancetOncol, 2014, 15(2): 213-222.
[20] Yang JC, Wu YL ,Schuler M, et al. Afatinib versus Cisplatin-basedchemotherapy for EGFRmutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 andLUX-Lung 6): Analysis ofoverall survival data from two randomised, phase 3trials[J]. Lancet Oncol,2015, pii: S1470-2045(14)71173-1178.
[21] Park K, Ahn M, Yu C, .et al.First-lineerotinib(E) until and beyond RECIST progression (PD) in Asianpatients withEGFR mutation-positive (MUT+) NSCLC[J]. 2014, Ann Oncol, 25(suppl4): Abstract 1223O.
[22] Mok TS, Wu Y, Nakagawa K, et al. EALPGefitinib/chemotherapy vs chemotherapy inepidermal growth factorreceptor(EGFR) mutation-positive non-small-cell lungcancer (NSCLC) afterprogression on firet-line gefitinib:the PhaseIII,randomised IMPRESS study[J].2014, Ann Oncol, 25 (suppl 4): AbstractLBA2_PR.
[23] Camidge DR, Pao W,Sequist LV. Acquired resistance to TKIs in solidtumours: Learning from lungcancer[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2014, 11(8):473-481.
[24] Janne PA. et al .Clinical activity of the mutant-selective EGFRinhibitor AZD9291 inpatients(pts) with EGFR inhibitor-resistant non-small celllungcancer(NSCLC)[J]. J Clin Oncol ,2014,32(15s): Abstract 8009.
[25] Kim DW, Lee DH, KangJH,et al. Clinical activity and safety of HM61713,an EGFR-mutant selectiveinhibitor inadvanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients (pts)with EGFR mutationswho had received EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs).[J].J Clin Oncol,2014, 32(15s): Abstr 8011.
[26] Sequist LV, Soria JC,Gadgeel SM, et al.First-in-humanevaluation of CO1686, an irreversible, highly selective tyrosinekinaseinhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M).[J]. J Clin Oncol,2014,32(15s): Abstr 8010.
[27] Rizvi NA ,Garon EB,Patnaik A, et al . Safety and clinical activity ofMK3475 as initial therapy inpatients with advanced nonsmall cell lung cancer(NSCLC).[J]. J Clin Oncol,2014, 32(15s): Abstr 8007.
[28] Brahmer JR ,Horn L, Gandhi L, et al.Nivolumab (Anti-PD-1;BMS-936558,ONO-4538) in patientswith Advanced Non-Smallcell Lung Cancer (NSCLC):Survival and Clinical Activityby SubgroupAnalysis[J]. 2014, ASCO: Poster 293.
[29] Rizvi NA, Chow LQ,Borghaei H, et al. Safety and response with Nivolumab(anti-PD-1; BMS-936558,ONO-4538) plus erlotinib in patients with epidermalgrowth factor receptormutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J].2014, ASCO: Poster 36.
[30] NSCLC Meta-analysisCollaborative Group. Preoperative chemotherapy fornon-small-cell lung cancer: Asystematic review and meta-analysis of individualparticipant data.[J]. Lancet,2014, 383(13): 1561-1571.
[31] Felip E, Rosell R,Maestre JA, et al. Preoperative chemotherapy plussurgery versus surgery plusadjuvant chemotherapy versus surgery alone inearly-stage non-small-cell lungcancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(19): 3138-3145.
[32] Wu Y, Chu X ,Wang J.EGFR mutation and survival outcomes in patientswith completely resected lungadenocarcinoma-a multiple centers,noninterventiongal study (ICAN trial)[J]. AnnOncol, 2014, 25(suppl 4): Abstr1175O.
[33] Ciuleanu TE, ArrietaO, Prabhash K, et al. A randomized, double-blind,phase III trial oframucirumab, a VEGFR-2 monoclonal antibody,plus Docetaxelversus placebo plusDocetaxel for second-line treatment of non-small cell lungcancer[J]. J ClinOncol, 2014, 32(15s):Abstr 8006.
[34] KatoT, Seto T,Nishio M, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib aloneas first-linetreatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamousnon-small-cell lungcancer: an open-label,randomized trial[J]. J Clin Oncol,2014, 32(15s): Abstr8005.
文┃涂海燕，杨学宁，杨衿记，孙月丽，吴一龙
作者单位：广东省医学科学院广东省肺癌研究所
引用：涂海燕,杨学宁,杨衿记,孙月丽,吴一龙，2014年改变肺癌临床实践的研究进展.循证医学, 2015年2月，第15卷，第1期.
