乳腺癌外科病理学简史

2015-03-25 11:42 来源:丁香园 作者:王强
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病理学的起源,或许可以追溯至古代医生努力观察及思索、以探索人体及其疾病状态下奥秘的活动。希腊文中病理学(pathologia)的意思就是“对情感或痛苦的研究”。

公元前3500年到2000年的埃及文献中表明,从艾德温·史密斯外科手术手稿(Edwin Smith Surgical Papyrus)、美索不达米亚文明(公元前2200年的汉谟拉比法典),到希腊文明(公元前460年到370年的希波克拉底),均将畸形与病变归因于恶魔、神祇或体液所致。

从8世纪起的金色伊斯兰时代和欧洲历史上的文艺复兴时期,才播下了最早探索科学病理学实践的种子。科技的进步、加之对发病机制的深入探究,使得病理学的重点着眼于肿瘤学,这是从19世纪才有的事情。

乳腺癌方面,因病理学、或者说因肿瘤病理学的出现而获益良多。最近,阿曼的Lakhtakia教授及印度的Chinoy教授共同在Sultan Qaboos University Medical Journal发表文章,就乳腺癌病理学方面的研究历史进行了综述。

内科医生、解剖学家、外科医生:大体病理学的先驱

探索疾病起源的哲学家、医生希波克拉底和Galen,可能是首先尝试认识“病理机制”(即病因和疾病因果机制)的人。毫无疑问,更重要、方向更明确的探索是12世纪阿拉伯医生所做的尸检,其次是15世纪、18世纪意大利医生及19世纪奥地利医生所做的尸检。

很多医生具有做尸检并将其记录下来的远见。据说Von Rokitansky一生中做了三万多例尸检。最初旨在教学和研究而做的知识积累,成为了外科医生治疗鲜活患者时的宝贵财富。

医学实践见证了令人羡慕的学科间相互交融-外科医生开始做解剖就是最佳见证。19世纪的美国外科医生逐步跨入了“外科”病理学和外科病理医生的角色中。他们娴熟的临床技能及术中判断水平、指导外科操作的能力,均成为后来病理学发展成独立学科的坚实基础。

英国的解剖学家和外科学家Astley Paston Cooper通过其大量著作将乳腺病变推到了前沿。时至今日,乳腺肿瘤外科还获益于他根据乳腺解剖中Cooper’s韧带解剖所得出的节段性切除理论。他用自己的名字命名了Cooper’s韧带(乳腺的悬韧带)、Cooper’s病(乳腺的囊性病变)和Cooper’s神经痛(乳腺神经痛)。

麻省总医院的John Collins Warren及约翰霍普金斯医院的Joseph Colt Bloodgood是声誉卓著的外科学先驱,他们将病理学家引入了外科医生手术的舞台,并声称“大部分手术过程所取得的巨大收获,是试验室工作者和具有临床经验的外科医师共同协作而达到的”。

通过积极倡导大体表现在指导手术方案中的意义,他们为术中冰冻切片进行快速诊断铺平了道路。积极倡导乳腺肿瘤术前活检的Warren,则脱离了当时的实际。他对镜下表现的热切关注,在其1895年发表的大量乳腺肿瘤图谱中得到了发扬。

英国外科医生George Lenthal Cheatle和他的美国同事Max Cutler,不仅亲自制作并研究了乳腺组织的薄切片,还由其后人在1931年对结果进行了记录,即《乳腺肿瘤:病理、症状、诊断及治疗》,被认为是第一本乳腺病理学现代著作。他们的显著贡献还包括提出乳腺癌起自乳腺上皮细胞、改变了对乳头状肿瘤及双相性肿瘤的认识。

技术复兴及显微镜检

由于镜片打磨的出现而产生了显微镜,Antonie Van Leeuwenhoek的简单型显微镜、及Robert Hooke的复合型显微镜,将疾病观察引入了一个新世界。

19世纪的德国先驱Johanners Müller在其1838年的著作《病态肿瘤的显微结构及类型》一书中,奠定了理解细胞特点的基础,强调良性和恶性肿瘤的临床表现显著不同。历史上著名的Schwann、Henle及Virchow均是其学术后辈。

显微镜出现近150年后、1871年Virchow发表的医学史诗般著作《细胞病理学(The success of the collaboration)》一书,是光学与人类生物学成功合作的最佳例证。“病理学之父”所推动的这个细胞病理学美丽新世界试图前所未有的解释病变。

Virchow在1885年那句响彻医学史的“每一个细胞都来自于另一个细胞(omnis cellula e cellula)”,还可得到现代干细胞技术的回应。他对医学的卓越贡献,可被认为是我们目前的诊断病理学、即Virchow诊断病理学时代之后的起航之处。

随着显微镜将组织图像放大,组织处理(固定及包埋)、切片及染色方面的革新则使得病理医师可以分析大量复杂的组织学结构以确诊疾病,由镜下诊断、到显微摄影,则是很小的另外一步了。

乳腺癌及病理医生:活检和细胞学的巨大进步

显微镜加入疾病诊断的一部分之后,将外科医生从“大体”病理观察及记录中解放出来、成立病理科就水到渠成了。1854年,Barnard Jackson成为了哈佛医学院第一位、也是美国的第一位病理解剖学教授。

不过,Barnard Jackson仍是保守派:他更多的依赖大体观察。显微镜检真正进入应用是1847年由他的朋友及同事Oliver Wendell Holmes经过努力后才得以实施的。

麻省总医院共同创立者John Collins Warren的孙子J. Collins Warren利用其在欧洲学习到的外科及病理学知识,开辟了乳腺癌诊断中的细针穿刺和冰冻切片技术(后者也被认为由妇科肿瘤学家-病理学家Thomas S. Cullen引入约翰霍普金斯医院)。这些技术彻底改变了手术台上的医疗决策。

20世纪乳腺肿瘤方面的著名人物有纽约病理学家Arthur Purdy Stout、哥伦比亚大学Cushman D. Haagensen,他们阐明了乳头状病变和叶状肿瘤的性质。纽约纪念医院的Fred Stewart和Frank Foote则终生致力于乳腺肿瘤的分类。

20世纪后半叶,伦敦大学的John G. Azzopardi是乳腺病理学领域的一位伟人。其权威著作《乳腺病理中的问题》(Problems in Breast Pathology)已经成为了乳腺病理学的圣经。

细针抽吸细胞学则提供了一个对乳腺肿块进行简单、相对无创、可靠性高的快速诊断法。这方面应用的早期报告来自20世纪30年代纽约纪念医院。不过,后期由于各种原因、尤其是诉讼环境的原因,该技术在美国的实际应用并不那么一帆风顺。

直至20世纪后期,斯堪的纳维亚的医务工作者才确定了其普及地位。目前全世界范围内均将其视为乳腺肿块三级评估的一部分,其在乳腺疾病应用方面的出版物中,将其地位视为发展中国家首选、发达国家的第二选择。

乳腺癌病理生物学的新领域:预测及预后

常规说来,共识性形态学分类(如乳腺肿瘤世界卫生组织分类)、阐述肿瘤分化的分级系统、肿瘤-淋巴结-转移分期系统(TNM),是评估肿瘤侵袭性的基础。

病理生物学家开始探索细胞生物学,以寻找可以实施新型治疗策略的肿瘤发生通路。长期临床观察得出乳腺癌是激素依赖性肿瘤的假说,已经因1967年Jensen在乳腺癌细胞中找出雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)而成为了科学事实。

时至今日,粗针活检标本中免疫组化检查ER、PR及上皮生长因子受体(Her2/neu)已经通过明确的指南得以标准化了。因此,今日的病理学家已经成为了治疗决策制定中的主心骨、并负有提供预后信息的巨大责任。

《自然》杂志2000年的一篇开创性文章中,Perou等通过在65例外科标本中用含8102个基因的互补DNA微阵列提出了乳腺癌“分子分型”。这方面的积极探索,使得高通量基因表达技术驱动的技术迅速登堂入室、成就了现在的“个体化”医学。

工厂化、自动化前提下,个体化医学的广泛作用正在积极探究中,可预见的将来,有部分会进入实践,而有些则会半途而废。此外,将病理学与与分子学结合,将产生集效果、实用性、经济性于一体的、可广泛应用的一致性良好的诊断工具。

由乳腺癌外科病理学历史演变所得的教训

乳腺癌病理诊断的历史,是临床观察、技术进步驱动学科发展的榜样。其进程中的转折点是显微镜的出现,将镜下诊断的优越性显现了出来。同时这也是一段物理学(光学)、化学及自然科学(染色)、工程学(显微镜、切片机、自动化)相互结合的榜样。

上世纪后半叶,免疫组化及遗传学使得诊断进一步细化,从而更好的理解肿瘤生物学,并将我们带入了靶向治疗的时代。遗传学仍需整合入病理医师的镜下观察中。这些显著贡献有望使得既往的不治之症成为可预防、甚至可治愈的疾病。

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