美国临床肿瘤学会第50届年会

Medscape:新型EGFR抑制剂可克服NSCLC耐药

作者:jennifer_jjy    2014-06-19
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对于表皮生长因子受体(EGFR)阳性、一线靶向治疗耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,新型EGFR抑制剂似乎可克服耐药。这是来自波士顿哈佛医学院和Dana-Farber肿瘤研究院教授、Pasi Jänne博士等近期一项研究得出的主要结论。

Jänne博士于2014年5月14日在2014美国肿瘤年会(ASCO)的会前新闻展示会上介绍他的研究结果。同日Medscape网站对该研究结果进行了推介。

目前,对于EGFR阳性、一线靶向治疗耐药的NSCLC患者尚无标准治疗方法。但试验中新药AZD9291(由阿斯利康公司研发)的早期临床结果提示,这种新药可能可填补这个空缺。

CO-1686是另一个正在研发阶段的类似新药。这两个新药都有抗T790M点突变活性。T790M点突变导致60%的EGFR抑制剂获得性耐药。

AZD9291 I期试验共纳入了199名晚期、EGFR突变的NSCLC患者。这些NSCLC患者都曾接受过一次或多次EGFR抑制剂治疗,但治疗后仍出现影像学上的进展。

这是一个国际性研究,65%的研究对象是亚洲人,32%的研究对象是白人。这是因为EGFR突变在亚洲患者中更常见(大约40%患者为亚洲人,10%为白人,不同研究中略有不同)。

受试者接受不同剂量AZD9291(20mg,40mg,80mg,160mg,240mg)。所有剂量组患者,所有亚组患者,甚至包括那些脑转移患者,都有药物治疗效果。总的来说,51%的患者表现为肿瘤缩小。

Jänne博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果,最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物试验选择剂量会是80mg,一天一次。

现已上市的EGFR抑制剂,有包括美国境内的盐酸厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼(Giotrif),美国境外的吉非替尼(易瑞沙)。AZD9291有两个与众不同的特点。

首先,新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。

199名参与I期临床试验患者中,89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中,64%的患者AZD9291治疗有效。

美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。

这也是正在进行的AURA试验(NCT01802632)的目标人群。

其余患者中,43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低,只有23%。但是事实是,这些药物治疗效果表明,相较其他EGFR抑制剂,新药是有效且具有抗突变活性的。

此外,部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象,患者开始对药物耐药,但继续服药后,再次出现药物治疗效果。

第二,相比目前其他药物来说,AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR,而不会影响皮肤和其他器官,避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。

加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter Yu博士表示,相比其他药物,AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应,如:腹泻和皮疹,不常见且更温和。

Yu博士指出,AZD9291皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗,同时保留健康组织,这就保留了正常生殖细胞EGFR。

在新闻展示会上,Jänne博士详细介绍了ADZ9291的药理毒性。ADZ9291没有毒性限制剂量,副作用多数性质温和。大多数常见副作用是1级,主要为腹泻(30%)、皮疹(24%)、恶心(17%)。

16名患者中出现了3级或4级副作用,6名患者(3%)因此减少了用药剂量,7名患者(4%)因此停药。有5例间质性肺病的报道(1例在80mg剂量组,4例在160mg剂量组)。

所有患者副作用对症治疗有效,完全康复。Jänne博士表示,正在对这些副作用进行进一步研究。

佛罗里达坦帕Moffitt癌症中心胸部肿瘤科Ben Creelan博士认为,EGFR抑制剂耐药是几乎不可避免的。使用这些靶向药物的患者在开始治疗时都有着良好的初始反应,但随着治疗进展他们逐渐开始耐药,一到两年后对该药物治疗无效。这几乎出现在所有患者中。

在癌症中心治疗的2000名患者中,只有一例患者未进展为耐药。这位患者从2006年起开始使用吉非替尼,但这很明显是一个罕见病例。

Creelan博士指出目前对耐药患者无标准治疗方案,一般使用姑息性化疗。

超过半数情况下,EGFR抑制剂耐药是由于出现了新的突变,T790M点。而第三代药物,如:AZD9291和CO-1686的优点即在于他们能够有效针对这种突变。

Creelan博士指出,ASCO会议摘要中AZD9291 的I期试验数据和之前肺癌会议中展示的CO-1686数据显示,这两种药物有类似抗T790M点突变活性活性。65%的患者有T790M点突变。

Creelan博士认为,将来这些新药上市后可能只能用于T790M点突变患者。但在目前情况下,要确定T790M点突变必须行肺活检,但并非所有患者都有条件行肺活检。

此外,组织分析也需一定时间。从细胞质中确定突变的测试方法正在研发过程中,目前还不能实施,从研发到实际临床应用可能还需要2年时间。

Creelan博士表示即使一线EGFR抑制剂耐药患者未行活检,他也会放心使用这些药物。他推测随着研究不断深入,肿瘤学家会在社区推广使用这类药物。第三代药物具有更好的选择性和耐受性。较长时间内,他们会作为一线药物使用,同时不输于现用药。

编辑: chest206    来源:丁香园