头颈肿瘤是国内常见的恶性肿瘤之一，包括口腔癌、咽癌、喉癌、鼻癌和唾液腺肿瘤，细分下还囊括舌癌、扁桃体癌等分型。据估计，2020 年中国新确诊的头颈肿瘤患者数超过 14.2 万，因头颈肿瘤死亡的病例数将近 7.5 万。近年来，头颈肿瘤迎来外科、放疗科和内科的诸多重要治疗进展，特别是免疫治疗方面，其结果也写入了今年更新的《2021 版 CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南》中。
近日，头颈肿瘤指南编写组组长、同济大学附属东方医院郭晔教授在指南解读采访中，为我们分享了头颈肿瘤免疫治疗相关内容的重要更新。
指南更新亮点：复发/转移头颈肿瘤已进入免疫治疗时代
CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南 2021 版
此版更新头颈肿瘤诊疗指南没有增加新的药物，但针对免疫治疗的推荐进行了重要更新。首先，对于复发/转移头颈鳞癌一线治疗，帕博利珠单抗从既往 II 级推荐升至 I 级。需明确的是，无论是 CSCO 指南还是国内外指南，对 I 级推荐或一类推荐具有严格要求，必须经过 III 期 RCT 临床研究验证，即拥有 I 类循证医学证据。
其次，该治疗方式要获得相关监管部门适应证的批准。帕博利珠单抗已经于 2020 年底被我国 NMPA 批准上市用于治疗复发/转移头颈肿瘤的治疗，本次指南更新也基于此进行了相应更新。
郭晔教授表示：「此次帕博利珠单抗升为 I 级推荐的调整，一举奠定了头颈肿瘤，特别是复发/转移头颈肿瘤已经进入到免疫治疗时代，即临床诊疗中头颈肿瘤患者出现复发/转移后，均需考虑是否应用免疫治疗。」
KEYNOTE-048 研究：头颈肿瘤治疗中的跨时代研究
外科手术、放射治疗和内科治疗是临床上头颈肿瘤的主要治疗方法。特别是国内大多数头颈肿瘤发现较晚，确诊时已经是复发/转移头颈肿瘤，亟待新药开发。从靶向治疗 EGFR 单抗问世，再到免疫治疗正式进入复发/转移头颈肿瘤治疗领域，头颈肿瘤的整个治疗模式及格局迎来了重大改变。
KEYNOTE-048 研究同时应用帕博利珠单抗单药或者帕博利珠单抗联合化疗两种方案，来对比目前标准的西妥昔单抗联合化疗方案（EXTREME 方案）。
结果显示，在 ITT 人群中，帕博利珠单抗联合化疗的疗效优于 EXTREME 方案，中位 OS 分别为 13.0 个月和 10.7 个月， 降低死亡风险 29% [HR = 0.71 (95% CI, 0.59-0.85) ]；4 年生存率分别为 16.7% 和 5.9%。而在单药治疗方面，对于 PD-L1 阳性（CPS ≥ 20）的患者，帕博利珠单抗单药的疗效也优于化疗联合靶向，中位 OS 分别为 14.9 个月和 10.8 个月，降低死亡风险 39% [HR = 0.61 (95% CI, 0.46-0.81) ]；4 年生存率分别为 21.6% 和 8.0%。
郭晔教授总结：「如果是 PD-L1 阳性的患者，帕博利珠单抗一个药就比传统的三个药更好，生存延长，生活质量提高，安全性更好。而全部人群中，帕博利珠单抗联合化疗也优于 EXTREME。所以对于一部分肿瘤进展比较快的患者，帕博利珠单抗联合化疗也可以更好地发挥化疗见效快的特点，给了临床医生提供了一种全新的治疗思路。」
免疫治疗仍有很多探索空间，临床需重视规范化应用
郭晔教授表示，免疫治疗是相对复杂的治疗方式，可能涉及免疫细胞、免疫微环境和宿主本身等各种情况，对其获益人群或详细的作用机制仍存在诸多疑问。在精准治疗理念指导下，除了 PD-L1 表达外，关于肿瘤突变负荷（TMB）或单基因等生物标志物与免疫治疗疗效的探索性研究仍在开展中。
目前仅有 PD-L1 表达由于证据明确，被写入了 CSCO 指南。另一方面，免疫治疗也在尝试拓展获益人群，比如帕博利珠单抗在全球开展了上千个临床试验，其中大部分都是联合了其他药物或者疗法，探索让更多患者获益的可能。
郭晔教授补充道，目前免疫治疗相关药物层出不穷，但不同药物本质上仍存在一定差异。而根据指南来进行临床选择，让临床医生有据可依，也能够避免不必要的问题。指南对于免疫治疗的更新，非常有利于指导日后临床上免疫治疗的规范化应用。
指南对于临床实践的重要性不言而喻，其推荐内容的临床可操作性也非常重要。肿瘤的发生发展较复杂，往往需综合考虑经济状态、患者治疗期望等不同情况进行线临床决策。而上述内容，也都是指南制订过程中需考虑的因素。
在 2018 年第一版发布的 CSCO 头颈肿瘤指南打下坚实基础后，郭晔教授认为，编委会的专家们有信心能够坚持，每年集全国多学科专家的力量进行指南更新，为我国头颈肿瘤的规范化治疗贡献力量。
参考文献
1. IARC. China Fact Sheet (2020).
2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南2021版.
3. R. Greil, et al., Long-term outcomes from KEYNOTE-048: Pembrolizumab (pembro) alone or with chemotherapy (pembro+C) vs EXTREME (E) as first-line (1L) therapy for recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma(HNSCC), ESMO 2020
