研究要点
对于难以接受化疗的复发性慢性淋巴细胞白血病采用 idelalisib 和利妥西单抗联合用药对比安慰剂和利妥西单抗可显著改善无进展生存、缓解率和总生存；
尽管该研究的随访期较短，但是联合治疗中 idelalisib 具有可接受的安全性；
进一步随访来评价 idelalisib 是否安全适合长期使用是必要的。
复发慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) 患者若存在明显的临床并存医疗状况，则较少可能接受标准化疗。这一患者人群需要副作用表现可接受的有效治疗方案。威尔康奈尔医学院医学博士 Richard 等人的一项相关研究日前发表于国际权威杂志 NEJM 2014 年 1 月份在线版。
该项多中心、随机双盲、安慰剂对照、3 期研究中，研究者评估了一种口服磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）-delta 抑制剂药物—idelalisib 联合利妥昔单抗 VS 利妥昔单抗加安慰剂治疗的有效性和安全性。研究者对 220 例肾功能低下、既往治疗诱导骨髓抑制或有主要并存疾病的患者随机分组，分别接受利妥昔单抗加 idelalisib (剂量为 150 mg) 或安慰剂每日两次治疗。试验主要终点为无进展生存。在预设中期分析中，试验组表现出的压倒性有效性优势，在数据和安全监察委员会推荐下试验提前中止。
患者被随机分配到接受利妥西单抗 (375 mg/m2 每两周 4 次剂量，随后 500 mg/m2 每 4 周 3 次剂量) 加 idelalisib150 mg 每天两次（n = 110）或安慰剂每天两次（n = 110）。
联合治疗组和利妥西单抗组具有一般平衡的年龄（两组的中位年龄均为 71 岁），Rai 分级为 (1 或 2 为 31% vs 26%, 3 或 4 为 64% vs 65%)，慢性淋巴细胞白血病程度为（一般都平衡的任何级和 ≥ 3 级贫血在 75% 和 72%，6% 和 11%；中性粒细胞减少 34% 和 35%，17% 和 16%；血小板减少 62% 和 29%，61% 和 16%）。
中位绝对淋巴细胞计数 (31, 960 和 30,880/µL)，中位估计肌酐清除率（62 比 67 毫升/分钟），遗传因素（未突变 IGHV 为 83% 和 85%，17p 缺失或 TP53 突变为 42% 和 45%），平均累积病评定量表得分（两组均为 8），之前 CLL 的治疗（在这两组中治疗药物的中位数为 3，利妥昔单抗为 91% 和 88%，环磷酰胺为 64% 和 70%，氟达拉滨为 56% 和 64%，苯达莫司汀为 58% 和 54%，苯丁酸氮芥为 31% 比 22%）。
结果显示，安慰剂组患者的中位无进展生存期为 5.5 个月，idelalisib 治疗组未得出这一数据。接受 idelalisib 治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，前者总缓解率 (81% vs. 13%)，第 12 个月时的总生存率 (92% vs. 80%) 得到改善。利妥昔单抗加 idelalisib 治疗组的严重不良事件发生率为 40%，利妥昔单抗加安慰剂治疗组的这一数据为 35%。
数据和安全监控委员会基于联合治疗的显著疗效建议该项试验在第一预先设定的中期分析中止。此时，联合治疗组 81% 患者和利妥西单抗组 52% 患者仍接受研究药物。
在 24 周，联合治疗组未达到中位无进展生存，而利妥西单抗组中位无进展生存为 5.5 个月 (校正风险比 [HR] = 0.15, P <0.001)。在预先设定的所有亚组中 IGHV 突变状态，17p 缺失或 TP53 突变，17p 缺失，性别，年龄联合治疗组效果相似和显著。
联合治疗组和利妥昔单抗组的客观应答率（所有部分缓解）分别为 81% 和 13%。12 个月总生存率两组分别为 92% 和 80%。
不良事件
联合治疗组中任何等级的最常见不良反应为发热，乏力，恶心，寒战，腹泻和输液有关的反应，利妥昔单抗组为乏力，咳嗽，恶心和呼吸困难。≥ 3 级的不良反应发生率分别为 56% 和 48%，联合治疗组和利妥西单抗组最常见的不良反应为中性粒细胞减少（34% 和 22%），血小板减少（10% 和 16%），贫血（5% 比和 14%），以及 ALT / AST 升高（5% 和 1%）。
两组的严重不良反应发生率分别为 40% 和 35%，其中最常见的是肺炎（6% 和 8%），发热（6% 和 3%），和发热性中性粒细胞减少（5% 和 6%）。不良反应导致研究药物停药两组发生率分别为 8% 和 10%，联合治疗组为胃肠道和皮肤疾病（为 5%），利妥西单抗组为感染和呼吸系统疾病（为 7%）。
研究得出如下结论：idelalisib 加利妥昔单抗联合治疗与利妥昔单抗加安慰剂治疗相比，前者可改善不能承受化疗的复发性 CLL 患者的无进展生存、缓解率及总生存。
研究背景
慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) 是最常见的成人白血病。标准治疗方式包括联合嘌呤类似物、烷化剂、和单克隆抗体。对于无并存症的年轻患者而言，上述治疗方案可带来持久的高缓解率，但毒副作用同样不容忽视。结果，那些老年患者或有并存症的患者人群不能承受上述治疗带来的副作用。
复发 CLL 患者因抵抗性的产生或持久的毒副作用或既往治疗等原因接下来面对的选择非常小。对于老年患者和有并存疾病的患者尤其突出。对于这些患者人群，国家综合癌症网指南推荐将利妥昔单抗作为治疗选择。利妥昔单抗常用于此类患者，是一种单克隆抗体药物，但尚未得到批准。利妥昔单抗的缓解率差异很大，无进展生存期往往很短。
B 细胞受体信号通路在 CLL 的病理学过程中起到重要作用。B 细胞受体相关信号通路部分由活化的 PI3Kδ- delta 调控。后者是 4 种催化亚型 (p110 α, β, γ, 和 δ) 之一，它们在组织细胞中的表达差异很大，在淋巴细胞中 PI3Kδ呈高表达，其最关键的亚型与 CLL 恶性表型相关。它活化丝氨酸-苏氨酸激酶 AKT 及 mTOR，并对细胞代谢、迁移、生存、增殖及分化产生调控作用。其他的表面受体（CXCR4,16 CD40,17 和 CD49d18) 或在 CLL 病理生理学过程中也起到重要作用，并且部分是通过 PI3Kδ诱导信号通路。
Idelalisib (曾用名 GS-1101 和 CAL-101) 是一种潜在的口服选择性 PI3Kδ小分子抑制剂。在 1 期研究中，idelalisib（单药或与其他药物联合治疗，包括利妥昔单抗）治疗复发或难治性 CLL 患者产生了显著的临床活性，毒副作用也可接受。基于这些令人鼓舞的结果，研究者展开了此项 3 期、随机双盲、安慰剂对照试验，探讨了 idelalisib 联合利妥昔单抗治疗复发 CLL 患者的效果。
