SMYD3在前列腺癌发病中起到促进作用
研究要点
- 雄激素受体（AR）在前列腺肿瘤形成中起到关键作用，其在前列腺癌进展中经常表现为过度表达；
- 在很多人类正常组织中SMYD3表达不可检测或非常弱，因此SMYD3过度表达与结直肠癌、肝细胞癌和乳腺癌的发生和进展相关；
- SMYD3促进前列腺肿瘤形成，也起到对雄激素受体表达的表观上调作用。
雄激素受体（AR）在前列腺肿瘤形成中起到关键作用，其在前列腺癌进展过程中经常表现为过度表达。然而，目前鲜少有研究对AR表达的表观调节作用进行探究，为了试图回答上述问题，来自于中国山东大学齐鲁医院的Yidong Fan等设计了相关研究，并将其研究结果发表在JNCI 12月的在线期刊上。
研究者采用蛋白质印迹法和免疫组化法分析了在人类前列腺癌细胞中SMYD3表达情况，采用短发夹RNA（shRNA）或小干扰RNA（siRNA）来剔除SMYD3表达，并采用细胞增生、集落形成、凋亡分析和异种移植来评估SMYD3敲除对前列腺癌细胞的影响。研究者采用实时定量聚合酶链反应、蛋白质印迹和荧光素酶分析等来确定雄激素受体表达和启动子活性。
研究者采用染色质免疫沉淀来评估雄激素启动子与Sp1、SMYD3和组蛋白修饰之间的联系。采用Wilcoxon秩和检验来分析雄激素受体mRNA丰富性和启动子活性之间的不同，对配对样本采用Mann-Whitney U检验来分析SMYD3表达，采用t检验来分析肿瘤质量。所有的统计检验都在双侧进行。
与配对的正常组织相比，在8个前列腺癌标本中，研究者观察到7个标本存在SMYD3蛋白表达上调。免疫组化分析提示在25个标本中，有8个（32%）前列腺癌组织出现细胞核SMYD3强染色，在25个标本中有23个（92%）出现细胞质强染色，而在良性的前列腺组织中表现较弱的免疫染色。
在应用siRNA或shRNA删除了SMYD3的细胞显示出前列腺癌细胞增生、集落形成、细胞迁移、浸润和异种移植肿瘤形成。在雄激素启动子区确定了两个SMYD3结合功能序列。
本研究结果指出，SMYD3促进前列腺肿瘤形成，也起到对雄激素受体表达的表观上调作用。
研究背景
雄激素-雄激素受体（AR）在正常前列腺组织和前列腺肿瘤形成过程中都是中央信号通路。当雄激素配体结合时，雄激素受体出现磷酸化和移位到细胞核中。在细胞核内，AR能够识别和占据了基因组中的结合序列，并能激活靶基因的转录，上述过程在前列腺肿瘤形成和进展中是必须的。
在前列腺癌中AR表达的失调和其潜在机制向来是研究的热点，因为这与针对疾病进行靶向治疗有关。数个证据证实雄激素非依赖性前列腺癌在向对去势治疗抵抗的前列腺癌进展的过程中与AR上调相关，而AR表达可以抑制前列腺癌生长。此外，在对去势治疗抵抗的前列腺癌患者中出现AR mRNA水平增加，其中10%至20%出现AR基因扩增，这提示在前列腺癌进展中会出现AR转录的变化。
最近的研究则揭示了在前列腺癌形成和进展过程中表观遗传事件的重要性，包括通过组蛋白修饰酶易化AR信号传导。然而，对于在前列腺癌细胞中AR表达的遗传调控的机制目前还知之甚少。
SET和MYND结构域蛋白3（SMYD3）是一种组蛋白甲基转移酶，其包含SET结构域，以及具有组蛋白H3-K4 di-/tri-和H4-K5-甲基转移酶活性。它也能识别和占据下游靶向基因处启动子区域DNA结合处5′-CCCTCC-3′和di-/trimethylates H3-K4，因此可导致转录激活。在很多人类正常组织中SMYD3表达不可检测或非常弱，因此SMYD3过度表达与结直肠癌、肝细胞癌和乳腺癌的发生和进展相关。然而，SMYD3在前列腺癌发病和进展中的作用目前还不得而知。
