2011年，晚期的去势抵抗型前列腺癌的治疗选择持续增多，三种有着不同作用机理的物质可以延长生命，并降低四分之一骨转移的发病率。有建议不支持PSA筛查和其他早期检测措施，因此引发论战，而这些结果与激烈的争论形成了鲜明对照。
在西方国家，每六名男子中就有一名被诊断患有前列腺癌，这些人中，又有六分之一会死于癌症转移。改善前列腺癌患者的预后需要从两方面着手，一方面要发展更有效的系统疗法，另一方面，则需要在疾病转移之前就进行早期诊断和治疗。
Charles Huggins曾提出前列腺癌是依赖于雄激素的恶性肿瘤（2011年是他提出这项理论的70周年纪念），而且直到最近，多西紫杉醇（docetaxel）是唯一一种可用于延长生命的非激素类药物。在2010年，sipuleucel-T和cabazitaxel被证明有利于患者生存，并且随后FDA批准了这两种药物。这种趋势在2011年还在继续，在一项权威的临床三期试验中，3种药物：CYP17抑制剂醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）、骨靶向制剂镭-233，以及雄激素信号传导抑制剂MDV3100被证明可以延长生命，而且，在降低骨转移引起的发病率方面，RANKL抑制剂denosumab被证明优于唑来膦酸（zoledronic acid）。目标指向与肿瘤细胞生长和生存有关的恶变过程独特方面的药物制剂，可以提供有意义的临床疗效，相关的阐述已经突出了理解去势抵抗型前列腺癌（CRPC）的生物学的重要性。试验确立了重要的原则，接下来将讨论这些原则。
第一项原则是CRPCs对激素治疗是有反应的。在雄激素去势水平的环境下，CRPCs可以有不同的机制来再活化雄激素受体信号传导通路，包括增加雄激素生物合成“机器”并超表达雄激素受体。因此，通过在肾上腺和肿瘤中抑制类固醇合成酶来进一步减少雄激素水平可能是有益的。CYP17是一种细胞色素P450酶，它可以催化雄激素合成的限速步骤；CYP17底物的孕烯醇酮被合理地设计为CYP17的特异和不可逆的抑制剂，而醋酸阿比特龙则是它的结构类似物。一项大型的国际临床三期试验（Cougar AA-301）在已经服用了多西紫杉醇的CRPC患者中，比较了醋酸阿比特龙加泼尼松（预防盐皮质激素过量）和安慰剂加泼尼松的效果，结果显示总生存率的中位数从10.9个月增加到了14.8个月（危险比=0.65；p<0.001）。所有的主要患者亚组都从治疗中获益，而且耐受性较好。一项单独的试验在未进行过化疗的患者中评估了醋酸阿比特龙的效果，试验已经完成了应计项目，但相关结果还未公布（NCT00887198）。
另一种支持本原则的药物是MDV3100，它是下一代抗雄激素药物，可以克服现有药物的缺点，即包括适度的受体结合以及会促进肿瘤生长的增效性能。MDV3100不会激活雄激素受体，但可以阻止受体的核转移并完全抑制雄激素受体结合到DNA的能力。在一项包含140名患者的I-II期临床试验中，证明了MDV3100拥有较好的效果，这也使三期AFFIRM临床试验得以继续开展，试验在化疗治疗的患者中，比较了MDV3100和安慰剂的疗效。在2011年11月，数据和安全监察委员会停止了这项试验，因为计划的第一个期中分析就显示，死亡率降低了37%，而且MDV3100组有更好的全生存率（中位数18.4比13.6个月）。
第二项原则是靶向治疗骨环境可以带来益处，不依赖于对前列腺特异性抗原（PSA）的作用。骨是最常见的前列腺癌转移的位点，而且是此病最高发病率负担的原因。指向骨微环境的疗法可以分为三个类别：骨吸收的破骨细胞抑制剂、靶向至骨的放射性药剂，以及激酶抑制剂。尽管X光片显示有造骨细胞损伤，但在转移性前列腺癌损伤中，还是有增强的破骨细胞活动和骨更新。破骨细胞抑制剂，包括唑来膦酸，被用作辅助治疗保持骨密度，并减少CRPC患者的骨骼相关事件（SRE）。Denosumab是一种人源化的单克隆抗体，可以抑制RANKL（它是破骨细胞激活和生存所必需的）。在1904名已经转移至骨骼的CRPC患者中，Denosumab与唑来膦酸相比，延迟了首次SRE发生的时间，中位数为17.1个月延迟至20.7个月（P = 0.008），而这也使FDA批准了该药物。
β发射寻骨放射性同位素锶-89和钐-153 lexidronam被批准用于减轻患者的痛苦，但是这两种元素都还未被证明可以延长生命。镭-233是一种独特的骨指向的放射性同位素，它可以发射高能α粒子，穿透组织中仅有的几层结构。这可以显著改善辐射的分布，使肿瘤细胞生长的硬化骨骼区域接受辐射，同时使造血组织的辐射量最小化。在一项纳入了922名有骨痛的CRPC患者的临床三期试验中，与安慰剂相比，镭-233 6个月的剂量显著改善了全生存率（14.0个月比11.2个月；P = 0.00185）；它是首个骨指向的可以延长总体生存期的药物。
多重信号级联传导是骨内环境稳定和骨周转更新的关键。依照此观点，两种有前途的研究药物值得一提。Dasatinib可以抑制包括Src家族酪氨酸激酶（它对于骨更新较为重要）在内的各种激酶；一项单药物临床二期试验显示骨更新、疾病稳定性以及多西紫杉醇的附加效应都有显著的减少。一项三期临床试验比较了Dasatinib和安慰剂的效果（两者都与多西紫杉醇联合应用），且已完成了应计项目。Cabozantinib能抑制包括Ret、Met和VEGFR2在内的激酶；在一项已终止的随机临床三期试验中，用cabozantinib进行治疗可以使86%的CRPC患者的放射性核素骨扫描结果正常化，使64%的患者的骨痛得到改善，降低骨标志物水平，改善贫血，并能显著减少骨痛而不依赖于对PSA的作用。不久，将会招募病人开展两项三期临床试验；第一项是得到疼痛缓解的一个指征，第二项则要验证CRPC患者总体存活率的改善情况。
限制使用能延长患有重度转移性CRPC的男性寿命的药物，不会大量减少死于前列腺癌的患者数量。这么做需要在肿瘤负荷最小的时候，识别和治疗那些癌症，那些癌症注定会转移、引起症状并最终缩短患者的预期寿命。我们有这个目标，但是缺少有力的证据，PSA测试的出现引起了广泛的筛查，伴随着接受根治性前列腺切除术和有合并死亡率的放疗的男性患者被诊断为局限性疾病的数量显著增加。在过去的2年中，美国PLCO临床试验显示，在PSA筛查开始7年后，前列腺癌死亡专率（PCSM）并没有下降；而欧洲的有关前列腺癌筛查的随机试验显示，在PSA筛查开始9年后，PCSM减少了20%，瑞典哥德堡的随机筛查试验显示，在PSA筛查开始14年后，PCSM减少了44%。这些结果，还有一项对其他早期检测研究的分析，促使美国预防服务工作小组（USPSTF）建议不使用PSA筛查，因为“中度或高度确定这种筛查没有净受益，或者说损害大于益处”。此建议触发了争论的大爆发，筛查的拥护者强调了这些试验方法学和阐述说明上的缺陷，而他们的对手则指出筛查的益处有限，会产生焦虑促进发病，还有它较高的社会成本。
强有力的证据可以证明，前列腺切除术和放疗可以在临床局限性疾病中减少将近50%的PCSM。但是，在15年PCSM小于2%的低风险疾病中，这些益处就变得极微小，特别对于那些寿命有限的患者来说。尽管如此，在美国，接受前列腺切除术和放疗的男性中，多于一半都只患有低风险疾病。有一点很重要需要指出：筛查的坏处并非来自PSA检测，而是来自PSA措施后的链式反应。因为医生和患者心中都有一个根深蒂固的想法，认为如果我们不攻击性地治疗癌症，它很快就能致命。USPSTF的这项建议是对无差别筛查以及随后治疗的恰当的延缓，它主张早期检测措施应致力于诊断那些需要治疗并能降低发病率和死亡率的癌症，而应避免寻找那些非常普遍的惰性癌症，因为对于后者来说，任何治疗都是多余的。两个首要的目标是减少死亡和病痛，但是同时，也要减少患者接受不必要的治疗，因为这反而会显著增加发病。我们很清楚，既不是现有的治疗模式，也不是PSA筛查的终止能足够达成我们的目标。如果筛查和治疗都能靶向于高风险人群，而对无侵犯性局限肿瘤则更广泛地采取监测手段，那么受益对损害的比值就能够转换。
原文下载： Hitting old targets better and identifying new targets
