The Lancet 临床综述:卵巢癌研究新进展

作者:清晨111    2014-12-16
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卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,其发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌而列居第三位。其中上皮性肿瘤占原发性卵巢肿瘤的50%-70%,其恶性类型占卵巢恶性肿瘤的85%-90%。

手术和化疗可以治愈大多数初期患者,但不能挽救很多晚期患者的生命。卵巢癌对顺铂比较敏感。而靶向治疗(如抗血管生成药物或聚ADP-核糖聚合酶抑制剂)等也可以提高患者生存率。

流行病学和遗传学

全球每年有220000名妇女患有上皮性卵巢癌。在英国,每年7000名女性患该病(4200人死亡);在美国,每年22500名女性患该病(14000人死亡)。流行病学研究结果显示女性在不排卵的状态(如口服避孕药)卵巢癌的发病率明显降低。

组织病理学和分子病理学

卵巢癌组织类型主要有交界性肿瘤、浆液性癌、内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌。近10年来,为了提高卵巢癌的治愈率,人们提出了新的分类方式,将卵巢癌分为I型和II型。I型为低级别肿瘤,包含BRAF,KRAS,PTEN基因突变的内膜样,黏液性,透明细胞癌。II型肿瘤是高级别浆液性和癌肉瘤,包含p53, BRCA1和BRCA2基因突变。同时,NOTCH 和FOXM1信号通路与卵巢浆液性癌病理生理机制有关。

多数上皮性卵巢癌患者为高级别浆液性癌、子宫内膜样癌和其他高等级未分化类型,常伴有p53基因表达异常。虽然这些肿瘤均由卵巢表面上皮发展而来,但几乎所有BRCA1和BRCA2突变的卵巢癌均为高级别浆液性癌。然而,这种分类目前尚未应用于临床。

有研究发现,低级别浆液性卵巢癌对细胞毒药物和激素类药物反应性低。在这类肿瘤中,BRAF、KRAS、PI3KCA基因突变非常普遍,但是这些突变在有效治疗患者中经常缺失。因此,这些分子生物标志物不能用来指导治疗。

有研究发现,透明细胞和低级别内膜样上皮性卵巢癌中ARID1A 基因频繁突变。而在1/3病例中,PIK3基因发生突变。

黏液性癌通常可以在疾病早期被诊断出来。通过细胞角蛋白CK7和CK20免疫组化的应用,研究人员发现晚期黏液性癌发病率明显减少。同时,几乎所有黏液性癌都出现了KRAS突变与HER2基因扩增。

现状

因腹痛、腹胀而就诊的卵巢癌患者容易被误诊为肠易激综合症。英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)推荐这类女性(尤其是50岁以上患者)应进行血清癌抗原125(CA-125)检测,排除卵巢癌可能。当CA-125增加时,患者应进行进一步的盆腔超声检查。

BRCA1或BRCA2 突变型女性上皮性卵巢癌的发生率为40–60%。因此,如果BRCA突变女性没有生育需求,输卵管-卵巢切除术是比较好的选择。

外科手术

卵巢癌手术是为了确定组织病理学诊断,消除尽可能多的癌症组织,并建立FIGO分期。手术包括子宫切除术,双侧输卵管-卵巢切除术,肿瘤和网膜切除术。基于手术分期,淋巴结清扫是必要的,但并没有试验显示广泛腹膜后淋巴结清扫能提高患者生存率。

细胞毒性化疗

卵巢癌早期(其中包括约20%的上皮性卵巢癌)细胞毒性化疗能提高患者生存率。但根据Ⅰ期卵巢癌患者长期随访结果,研究人员发现细胞毒性化疗方案也应该用于3级或透明细胞癌;2/ 3级,IB期;1–3级,1C期卵巢癌患者的治疗中。

全世界,含顺铂化疗方案已经被使用了近40年。有研究发现,当紫杉醇与顺铂联合用药时,患者生存率也明显提高。因此,卡铂联合紫杉醇的治疗方案也被用于治疗卵巢癌患者。

复发

有几种方法可以检测卵巢癌是否复发。复发性卵巢癌早期一般出现CA-125浓度高于正常上限一倍,但无影像学或其他临床证据。CT扫描可能检测出卵巢肿块。因此,医生应为卵巢癌患者做好随访工作。复发后,大多数患者会接受二线化疗方案,也可能考虑二次手术。

在二线化疗时机选择的研究中,研究人员随机对仅CA-125升高或有临床症状的复发患者进行化疗。研究发现由于CA-125浓度上升而采取的早期干预不但不能提高患者生存率,而且会影响患者的生活质量。

卵巢癌晚期患者的无进展生存期(PFS)平均为18个月。大多数复发性卵巢癌对顺铂敏感。有研究显示铂类敏感型复发性患者应该选择铂类药物(如卡铂与紫杉醇、吉西他滨或聚乙二醇脂质体阿霉素)联合治疗。而对于顺铂耐药患者,医生一般会用聚乙二醇脂质体阿霉素或托泊替康来控制病情。

新的治疗策略

BRCA基因突变和聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂

约15%卵巢癌(多为浆液性癌)与BRCA1或BRCA2基因突变有关。最近有证据表明,高达50%的高等级浆液性癌由于BRCA基因突变、表观遗传沉默或其他影响同源重组的基因突变,出现同源性重组缺乏。而BRCA突变患者对顺铂敏感性较高,有更长的生存期。

在PARP抑制剂治疗高等级浆液性癌和BRCA突变复发性肿瘤患者的临床研究发现,PARP抑制剂一般单独用于维持治疗。除了BRCA突变,卵巢癌其他生物标志物对于患者药物的选择也很重要。

抗血管生成治疗和有效的维持治疗

血管生成是肿瘤生长和肿瘤转移的基础。抑制血管生成能够抑制肿瘤的生长,阻止肿瘤转移。血管内皮生长因子(VEGF)可以靶向治疗,抑制新生血管生成。通过抗VEGF抗体和VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂,大部分细胞因子被抑制。未来,越来越多的抗血管药物将被发现。

新药

随着分子靶向治疗的出现,人们对卵巢癌分子生物学机制的理解也越来越深入。位于PI3K/Akt和Ras / Raf和其他主要信号通路的下游的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)在卵巢癌中被激活。同时,血管生成和细胞增殖有许多共同配体,其中包括成纤维细胞生长因子(FGFs)、血小板衍生生长因子(PDGFs)和HGF / c-Met。这些分子靶点可能成为卵巢癌生物标志物。

内分泌治疗及激素替代治疗

有研究发现大约60%的卵巢癌样本检测到了雌激素受体,但该病对雌激素不敏感。而内分泌药物(如他莫昔芬或来曲唑)则偶尔有效。

妇科恶性肿瘤患者的激素替代治疗是第二个重要问题。由于小于50岁的年轻患者已暴露于雌激素中,激素替代疗法一般是安全的。接受双侧卵巢切除术有较长期生存的年轻患者应该每2–3年接受骨密度测量并接受适当治疗。

预后

卵巢癌预后与手术,FIGO分期,和术后残余肿瘤的体积有关。最近的数据表明,血小板增多症与疾病晚期和生存期缩短有关。50%的FIGO III期患者经过有效手术和化疗后有超过5年的生存期。而复发性顺铂敏感性患者平均生存期为约3年;而顺铂耐药性患者的平均生存期为约1年。

症状缓解和死亡原因

一般,医生应结合专科医生治疗意见,采用姑息疗法,尽量控制恶心,呕吐,腹部绞痛,便秘等症状。低渣饮食将有助于缓解病情。病人可能经常出现可排出性腹水。而大多数卵巢癌患者死于恶性肠梗阻

筛查
卵巢癌成功筛查需要一个高敏感性和特异性的检测手段。血清CA-125检测、盆腔超生、腹部及阴道超声检查等可以用于卵巢癌筛查。同时,CT、MR扫描可以用来估计肿瘤分化程度和部位。

未来展望

通过调整药物剂量,细胞毒性的治疗效果已得到改善,并被作一线治疗方式。与药物维持治疗相比,VEGF通路抑制剂与传统细胞毒性药物联合用药可以提高患者对药物的敏感性,延长疾病控制时间。

在接下来的十年,其他新药会陆续出现,临床医生需要根据肿瘤基础表型和基因型,在适当的阶段选择合适的药物。这对卵巢癌有效治疗是一个很大的挑战。

编辑: 青柳    来源:丁香园

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