年轻人结直肠癌（综述）
结直肠癌是最常见的癌症，普通风险组40岁之前的结直肠癌并不常见，85%的结直肠癌都发生在55岁之后。小于40岁发生结直肠癌的风险是1:1200，而大于70岁是1:25。目前认为普通风险组小于50岁成人中接受结直肠癌的筛查是不符合效价比的。在过去的几十年里，小于50岁的结直肠癌发生率及因此导致的死亡率正在增高。
Jennifer A. Inra 和Sapna Syngal在Dig Dis Sci杂志上发表了一篇有关年轻人结肠癌的文章，这篇综述的主要重点阐述结直肠癌发生率的趋势、病因学、临床表现以及小于50岁的结直肠癌的治疗。
普通危险组结直肠癌检查指南
很多机构已经发布指南指导普通危险组结直肠癌检查。几家美国机构联合发表的声明中推荐了几种结直肠癌检查的选择：普通危险组人群的保健检查应在50岁时开始，当预期寿命低于10年时，不再继续检查。推荐目的在于通过保健检查预防结直肠癌的发生，保健检查项目主要包括软乙状结肠镜、结肠镜、双对比钡剂灌肠，CT结肠镜。通过保健检查不但发现切除结直肠癌，而且还要去除那些癌前病变-腺瘤。
粪便检查主要包括便潜血实验、免疫组化检查和粪便DNA检查。以粪便为基础的检查主要用于检测结直肠癌，而不是息肉，适用于那些不愿意或者是身体状况不能接受上述保健检查的病人。
其它一些机构推荐结直肠癌检查人群为50-70岁成年人，但检查当中不推荐钡剂灌肠、CT结肠镜和粪便DNA检测。这些机构的指南中也不认为器械和影像学的检查优于粪便检查。
在美国50岁以上的人群结直肠癌发生率和死亡率在过去的几十年当中不断下降，特别在过去的10年中，死亡率和发生率每年分别减少3%和3.4%。结直肠癌发生率在美国35个州呈现明显下降趋势，死亡率在49个州包括华盛顿地区也呈现下降趋势。在检查率最高的州里，死亡的下降率也是最高的。
50%的发生率下降都要归因于检查的增加，还有50%归因于结直肠癌风险因素的变化。与此同时50%的死亡率下降归因于增加的检查，35%归因于改善了癌症发生风险因素，12%归因于结直肠癌治疗的改善。与此同时与大龄成年病人相比，年轻人结直肠癌的发生率却正在增加，原因不清楚。
有关年轻人结直肠癌的风险因素在大龄成年病人中也存在，将在下面进一步讨论。人们推测是因为常规检测结直肠癌常常忽略年轻人，因此在年轻人中，不能及时去除癌前病变，导致结直肠癌没有得到充分预防。这可能也就解释了为什么年轻人中结直肠癌发生率没有下降。造成这种结果的原因可能是由于出现症状的年轻人，他们所接受的检查与治疗同大龄成年人不一样。不论怎样，年轻人中结直肠癌发生率增高的原因仍然不是很清楚，需要进一步的研究。
年轻人结直肠癌的发生率
同50岁以上成人结直肠癌发生率下降相比，在过去的几十年当中年轻人结直肠癌发生率正在增加。一项研究分析了从1973-1999年的数据，以确定20-40岁年龄组结直肠癌的发生率，这个年龄组的普通危险组人群在常规推荐中不进行结直肠癌筛查。结果发现结直肠癌的发生率是2.1/1000,000，直肠癌的发生率是1.4/1000,000，结肠癌和直肠癌的发生率分别提高了17%和75%，该分析里不包括40-49岁的人群。
其后2个研究证实了上述研究结果，并且这2个研究中包括了40-49岁这组人群。2项研究之一研究了从1992-2005年结直肠癌发生率的趋势，每年每10万人群中，结直肠癌发生率男性增加1.5%，女性增加1.6%，有意思的是结直肠癌发生率增加最高的年龄组是20-29岁，男性每年增加5.2%，女性每年增加5.6%。根据肿瘤位置进行分层分析，主要是左侧结直肠癌发生率增加，特别是直肠癌。
2项研究中的另一项研究，则是从1998-2005年，研究小于50岁成人的结直肠癌发生率，再次发现非西班牙裔男性和女性结直肠癌的发生率都是增加的，增加最多的也是直肠癌，然后是远端结肠癌。最近一项研究分析了从1975-2010年，美国年龄相关结直肠癌的发生率，发现年龄调整过的总的结直肠癌发生率减少了0.92%，然而在20-49岁年龄组，结直肠癌的发生率增加，增加最明显的年龄组在20-34岁，平均每年增加2%。此外在这个年龄组，局限性结直肠癌和转移性结直肠癌的发生率都是增加的。
根据预测模型预测，2030年小于50岁的人群中，结直肠癌的发生率将持续提高，将会每10个人中有1名结肠癌，接近每4个人中有1个直肠癌。
结直肠癌的行为与环境因素
大部分年轻人的结直肠癌是散发的，病因学仍然不清楚。目前认为几个因素与年轻人结直肠癌发生率增高有关，特别是不健康的饮食习惯、红肉的摄取、缺少体育运动和肥胖等几个因素，这些因素在美国过去的10年当中非常流行。
上世纪70-90年代，儿童和年轻成人消费快餐数量增加了3-5倍，这种快餐食品通常包含大量的红肉和加工过的肉类。有meta分析评估了红肉和加工肉类的消耗与结直肠癌风险关系，结果表明红肉和加工肉类的消耗与结直肠癌的发生相关。消耗红肉最高者与最低者相比，结直肠癌的发生风险增加了28%，加工过的肉类是20%。
这项结果中不论是男性还是女性，不论是美国人还是欧洲人，结果都是相似的。这种不健康的饮食选择被认为是结直肠癌发生率增高的原因之一。
另一个meta分析评估了体力活动与结直肠癌风险关系。体力活动定义为娱乐渗活动、休闲活动、职业活动或计算活动等。结果表明体力活动较多人群同安静人群相比，结直肠癌的风险下降了24%。体力活动较多的人有更低的胰岛素抵抗、更低的体重指数和较少的脂肪组织，上述因素都能减少慢性炎症从而降低结直肠癌风险。所以儿童和年轻成人体力活动的减少增加结直肠癌的发生率。
不论是男性还是女性，肥胖、2型糖尿病和代谢综合征都是结直肠癌的危险因素，而肥胖和2型糖尿病在年轻成人中不断增加。一项研究证实了不论男性还是女性，2型糖尿病人和无2型糖尿病人相比结直肠癌风险增加，肿瘤发生位置和人口地理位置没有差别。另一项研究评估了肥胖与结直肠癌关系，结果表明不论是男性还是女性，体重指数每增高5个单位，结直肠癌发生率增加20%，这一点在男性性别上更明显。
最近研究提出，对有代谢综合征的病人应当进行更早期的结直肠癌检查。这些病人常规被认为是普通危险组人群，病人通常没有结直肠癌家族史，没有高危结直肠癌综合征病史。一项研究表明，40-49岁患有代谢综合征的男性与女性相比，同50-59岁普通危险组女性相比，不论吸烟与否，总的结肠肿瘤和腺瘤的发生率都是增加的。
年轻男性患有代谢综合征且吸烟、年轻男性单纯吸烟、年轻男性单纯患有代谢综合征和50-59岁普通危险组女性，发现腺瘤所需要的结肠镜检次数分别是14.6，24.8，39.8，和47.8。代谢综合征、吸烟和男性性别对年轻成人结肠腺瘤和结直肠癌发生的影响是否需要进行更早期的结直肠癌检查仍值得进一步研究。
儿童癌症幸存下来的年轻成人出现第二原发癌是放射治疗的长期合并症，结直肠癌是最常见的第二原发癌，这些结直肠癌倾向于发生在在放射区域。有研究表明，结直肠癌的发生发展并不仅仅与放射位置有关，而且还与放射剂量和容积有关，例如放射剂量每增加10Gy结直肠癌发生的风险增加70%。所以对这些接受过腹部放射治疗的儿童癌症幸存年轻成人也应该接受更早的检查，当然这也需要进一步的前瞻性的研究。
结直肠癌的遗传因素
当年轻成人诊断为结直肠癌时，应当考虑患者是否患有遗传性的、高危的结直肠癌综合征。
这些综合征包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、林奇综合征（LS），MUTYH-相关息肉病和错构瘤息肉增生（PJS和JPS）。令人惊讶的是，只有小部分年轻结直肠癌是由于这些综合征所致，据估计目前大约只有10%年轻结直肠癌归因于上述这些遗传性综合征。但目前对此并没有进行充分的研究，由于基因组技术的改进，在未来这个问题可能会被进一步的关注。
FAP是常染色体综合征，由APC基因突变所致。临床上经典FAP经常表现为成百上千的结肠腺瘤，通常发病于20或30岁，而衰减型FAP只有十到一百个腺瘤，而且发病年龄更晚。经典型FAP如果没有进行预防性的结肠切除术，结直肠癌通常是100%发生，平均癌症诊断年龄45岁。AFAP结直肠癌的风险比较低，发病年龄也更晚。
患有林奇综合征的病人也是发生结直肠癌的高危风险因素，但较FAP要低，发生结直肠癌的风险50%-80%，中位发病年龄45岁，因林奇综合征发生的结直肠癌占所有新发结直肠癌的1—3%，小于50岁的个体中发生率会更高。有研究发现，小于50岁诊断结直肠癌的病人中林奇综合征患者占5.6%，而另一项研究中，林奇综合征患者占7.8%。而且在诊断结直肠癌时常常是多发原发癌，异时的多原发癌也很常见。
MAP是由于双侧MUTYH基因突变导致的隐性遗传病，该基因是碱基修复基因，临床表现变化比较大。有些病人表现为息肉增生，和衰减型FAP很相似，而有些息肉增生则与经典FAP很相似。这样的病人有时不经过息肉增生直接发展为结直肠癌。典型的发病年龄是40-60岁，结直肠癌发生的风险80%，中位诊断年龄45岁。
错构瘤息肉增生综合症包括PJS和JPS，非常稀少，但是也与结直肠癌发生风险相关。PJS是由于STK11基因突变导致的显性遗传病，发生结直肠癌的风险是40%。JPS是由于SMAD4和BMPR1A基因突变导致的显性遗传病，其特征是整个消化道都有幼年性息肉，经常会有消化道出血、疼痛和贫血。结直肠癌的风险接近40%，胃癌和小肠癌的风险也增高。
对高危人群的监测
由于儿童期放射治疗和遗传性疾病而早期发作的结直肠癌可以通过检查而早期预防，因为和普通危险组的病人一样，这样病人的结直肠癌也起源于腺瘤。对有遗传因素的病人，许多特殊因素需要考虑。林奇综合征患者从腺瘤到癌症的过程明显加速，因此监测的频度要增加。对于息肉增生性的综合征，由于成片的多个息肉使监测效果不佳，这是因为不能去除所有息肉，也不能从错构瘤或是过度增生的息肉当中把腺瘤区分出来。
目前已有接受过放射治疗的儿童癌症幸存者接受结直肠癌检查的指南。对于具有高危风险的幸存者，如接受过腹部、盆腔、或是脊柱放疗大于30Gy的患者，结直肠癌检查应当在35岁开始，或是在放疗10年后开始。结肠镜应当每5年进行一次，或者是根据检查结果更频繁地进行结肠镜检查。
FAP患者推荐开始结直肠癌检查年龄是10-15岁，每年一次软乙状结肠镜，一旦发现腺瘤就要每年进行一次结肠镜检；AFAP推荐开始检查的年龄是20-25岁，监测内容包括每1—3年进行一次结肠镜检，具体频率应当根据息肉的数目决定；林奇综合征结肠镜检应当在20-25岁开始，或者家族中小于25岁最年轻的结直肠癌发病年龄之前的2-5年开始，由于癌症的高发风险，结肠镜检应该每1-2年进行一次。
MAP患者结直肠癌的检查应当在20-30岁开始结肠镜检查，如果结果是阴性的，每2-3年重复一次，一旦发现腺瘤则结肠镜检1-2年进行一次；关于PJS目前尚没有成型的推荐和指南，通常患者在8岁时就应该进行一次基线结肠镜检，最迟不超过18岁，然后每2-3年重复一次，直至50岁，50岁后结肠镜检每1—2年进行一次；同样JPS应当在15岁时开始结直肠癌的检查，每2-3年重复一次结肠镜检，如果有息肉发现则每年重复一次结肠镜检。
对患者的家庭成员也要进行遗传学检测，推荐患者如果累积有腺瘤超过10个者也应当进行遗传学检测。最近研究表明，增加的腺瘤数目和腺瘤发作年龄较轻是携带突变基因，特别是APC突变的重要预测因子。
临床表现与诊断
有研究表明结直肠癌在年轻男性和女性中比例相似，结直肠癌发生的主要位置位于左侧，54%的病人是直肠和乙状结肠癌，22%的病人是升结肠癌，11%是横结肠癌，13%是降结肠癌。大部分病人是因为症状而诊断，只有很少一部分是通过检查发现的。另一项研究则表明86%的年轻患者在诊断时都有症状，症状通常包括腹痛、体重减轻和疲劳，然而更年轻的病人常会有左侧结直肠癌的症状，例如直肠出血、排便习惯的改变。
遗憾的是通常年轻结直肠癌的诊断容易延误，这既有病人的因素也有医生的因素。原因之一就是年轻人可能较少使用医疗服务，部分是因为年轻人没有医疗保险。另一方面诊断的延误也可能是由于医生的因素，和病人一样不把常见的临床症状归因于癌症，所以较少使用诊断性检查。有研究表明，在延误诊断方面，由于病人的原因6.2月，由于医生的因素是3-6个月，最常见的导致延迟诊断的原因是经常把直肠出血的原因错误的认作为痔疮。缺少医疗保险和正确的医疗评估很明显会导致诊断的延误。
肿瘤特征和分子生物学
年轻人的结直肠癌同大龄成人相比常常分期较晚，部分是由于诊断延迟所致。有研究表明，小于40岁的结直肠癌患者C期和D期明显高于40岁以上的患者。医生与病人的因素可能并不是年轻结直肠癌病人分期晚的全部原因，年轻人的结直肠癌同大龄成年人相比，通常具有更侵袭性的结直肠癌特征。
有研究表明，大龄成年人结直肠癌组织病理学特征通常都是预后较好的病理学特征，随着年龄的增长，产生黏液的肿瘤明显减少。另外随着年龄增长分化差的结直肠癌也逐渐减少。年轻人结直肠癌的分子生物学看起来也不同于高龄成年人，例如年轻人有高微卫星不稳定发生率。尽管有研究表明，50岁以下人群高微卫星不稳定性的发生率与大龄成年人相似，但也有研究表明小于35岁或者40岁的年轻病人中微卫星不稳定性的发生率明显增高。
具有微卫星高度不稳定的病人预后更好，这也就解释了与大龄成年病人相比，如果分期一致年轻病人的生存会更好，还有研究表明这样的病人较少出现淋巴结和远处器官的转移，而且病人通常没有林奇综合征的家族史。
手术治疗结直肠癌和随访
年轻结直肠癌的治疗与大龄成年人一致，明确诊断后应该通过CT检查进行分期并评估有无转移。同时也应该进行CEA的检测，这样有助于随访。另外年轻病人还应该进行微卫星不稳定性的检测，这样有助于评估林奇综合征的可能性。对于没有已知的遗传学倾向的结直肠癌病人，不论年龄大小，结肠切除是标准治疗方法。对于大多数没有合并症的病人，吻合可以直接完成，如果有穿孔、或是直肠癌、或是医学上不允许，则可能需要行结肠或者回肠造瘘。
切除后应在1年时进行结肠镜检，如果术前没有进行结肠镜检或结肠镜检不充分，则应在手术后3-6个月时进行结肠镜检，上述推荐不随年龄而变化。如果发现腺瘤或者是无蒂锯齿状腺瘤，结肠镜检应1-3年进行一次。如果没发现腺瘤则结肠镜每3年进行一次。检查的间隔依赖于是否发现有腺瘤或者是否存在林奇综合征。对于直肠癌，在手术后的最初2年内直肠超声或乙状结肠镜应当每3-6个月进行一次，这是因为直肠癌局部复发率非常高。对于其它一些少见的综合征，治疗应当个体化。
结直肠癌的辅助化疗
和大龄成年病人相似，II期和III期的年轻结直肠癌病人，根治手术后也需要进行辅助化疗，以去除微小转移。辅助化疗能够减少结直肠癌复发，提高治愈率。对于有淋巴结转移的病人，辅助化疗方案主要是含有奥沙利铂的联合化疗方案。对于低危II期结直肠癌病人，辅助化疗不获益。高危因素包括T4肿瘤、穿孔、梗阻、低分化、淋巴结少于10个。目前对于II期高危的病人是否接受辅助化疗仍有争议。虽然大部分病人因为高危因素而接受治疗，但是缺少前瞻性随机研究。
综上所述NCCN指南中，并不常规推荐II期结直肠癌病人进行辅助性化疗，但是也推荐应当个体化，最终要根据病人的选择来进行。如果决定化疗，应该选择不含有奥沙利铂的方案以减少副作用。具有III期高危因素的结直肠癌病人，会从辅助化疗中获益，不论有没有奥沙利铂。I期病人不需要化疗。辅助化疗在年轻患者中应用更普遍，即使病人没有淋巴结转移，即使病人只是II期。专家们推测原因可能与年轻病人较少有合并症能更好地耐受化疗相关，考虑年轻病人预后较差也是更多使用化疗原因。
转移性结直肠癌的治疗
转移性结直肠癌的治疗主要是姑息性治疗而不是治愈性治疗。治疗药物主要包括5-氟脲嘧啶、伊利替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、瑞戈菲尼和阿柏西普。化疗主要目的是延长生存和维持生活质量，治愈不是目的，但是病人常常很难理解这一点。一些转移性的病人，比如有穿孔、梗阻或者是出血的病人可以从姑息性的手术中获益。
治疗的副作用
同大龄成年人相比，年轻病人接受治疗的主要副作用特别要注意生殖功能是否受影响，但这方面的数据很有限。保留生殖功能对年轻癌症病人来说非常重要，不孕常常会导致病人心理上的沮丧感。
5-氟脲嘧啶会暂时性减少精子数目，导致女性停经的风险较低。奥沙利铂以及一些单克隆抗体对生殖功能的长期影响目前还不清楚。放射治疗对生殖功能有明确的负面影响，损害女性卵巢导致持续不育，导致男性精子数目减少、活动性下降以及形态变化。接受放射治疗时的年龄、放射剂量以及放射的位置都和不孕的程度相关。另外子宫对放射治疗特别敏感，可以导致流产、早产和低体重儿的出生，这些都是放疗导致解剖结构改变以及血供改变所致。
治疗前病人应当与医生讨论生殖问题，病人也可以咨询相关方面的专家，可以考虑精子或是卵子的冷冻保存，或者是其它的生殖方法的选择。
生存与预后
通常认为年轻结直肠癌的病人预后较大龄成年病人差，但也有研究认为大龄成年人和年轻人结直肠癌的生存、预后是相似的。一项研究表明年轻结直肠癌病人中III期和IV期的患者更多，组织学分级更差，粘液细胞癌和印戒细胞癌更多。
总结
总之小于50岁的结直肠癌发生率正在增加，而大龄成年人结直肠癌正在减少，部分归因于检查和对风险因素的调整所致。尽管年轻结直肠癌的发生率增高，但在普通危险组的人群当中，常规推荐检查并没有改变。如果更早地开始进行结直肠癌检查应该权衡风险和获益，也需要更多的研究来验证其效价比。
作为临床医生，如果年轻患者表现为直肠出血，或是具有风险因素如代谢综合征、肥胖、2型糖尿病，既往放疗病史和家族史，或是遗传性易发生结直肠癌的疾病病史者，应给予特殊关注。另外病人也应该接受更多的有关结直肠癌症状方面的教育，这样有助于他们更早地寻求医疗帮助。最后也是最重要的，仍需要更多的研究关注环境、行为、遗传风险因子在早期发生结直肠癌中的作用。