乳腺癌新辅助疗法那些事儿

作者:wq_96031980    2014-12-11
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乳腺癌的新辅助疗法具有其独特的优点,如使得原本无法切除的肿瘤获得切除的机会、降低局部晚期乳腺癌的分期、增加保乳手术的几率、作为研究平台对传统抗癌药物及新的靶向药物进行快速评估、对新辅助治疗后的残余病灶进行研究以进一步完善个体化诊疗方案等。

来自比利时的Dimitrios Zardavas教授在2014年10月发表于Annual Review of Medicine的文章中,对迄今为止的乳腺癌新辅助疗法进行了全面综述。

新辅助化学疗法

目前,大部分基于蒽环类药物的新辅助化疗随机临床试验研究均表明新辅助疗法与传统疗法相比无显著不同。虽有个别研究指出新辅助疗法的局部复发率稍高,但并无统计学意义。

至于在蒽环类药物的治疗方案中加入紫杉醇类化合物,目前有限的研究结果均表明具有更好的临床疗效及病理缓解率等,但该优势在统计学上也并不十分显著。将其他化疗药物如卡培他滨、吉西他滨纳入蒽环类或紫杉醇类新辅助化疗方案,在病理缓解率、保乳手术几率等方面,都未见明显优点。

这些结果表明基于蒽环类或紫杉烷类药物的新辅助化疗应被视为乳腺癌新辅助治疗的标准方案。

新辅助激素疗法

使用芳香化酶抑制剂的新辅助激素疗法越来越多的被应用到雌激素受体阳性、HER2阴性的绝经期妇女原发乳腺癌。将芳香化酶抑制剂及三苯氧胺进行比较的临床试验大部分是在绝经期女性进行的,其结果均表明芳香化酶抑制剂的效果要优于三苯氧胺。

唯一对绝经期前乳腺癌患者进行芳香化酶抑制剂与三苯氧胺作为新辅助激素疗法进行比较的随机研究(STAGE)表明,使用阿那曲唑的临床客观有效率和超声或磁共振评估的反应率显著提高。

新辅助 HER2 阻断治疗

最初针对曲妥珠单抗的试验,目的均为评估该药物联合不同化疗药物的疗效,其主要结论是曲妥珠单抗联合新辅助化疗可以提高抗肿瘤活性,据报道病理完全缓解率可以提高12-76%。在此基础上,关于曲拓珠单抗的新辅助化疗随机试验均表明,加用曲妥珠单抗的新辅助疗法在无病生存期、病理完全缓解率等方面均具有显著获益。

HER2双重阻断新辅助治疗

尽管曲妥珠单抗结合细胞毒性化疗对于HER2阳性乳腺癌具有明显的抗肿瘤效果,但耐药性仍是个问题,因此仍需进一步的治疗方案。

一项有希望的方法为 HER2双重阻断辅助治疗,即具有互补作用的不同HER2靶向制剂联用。其中曲妥珠单抗作为HER2双重阻断辅助治疗的主要组成部分,在此基础上加用一种小分子的可逆性表皮生长因子受体(EGFR)/HER2酪氨酸激酶抑制剂、即拉帕替尼,或者加用一种人源化抗HER2的单克隆抗体,如帕妥珠单抗,来阻断HER2与其他HER2家族受体的二聚体化。

针对这类方案的临床试验得出的重要收获总结如下:

HER2双重阻断病理完全缓解率较高。

HER2双重阻断可以安全的联用细胞毒性化疗。

激素受体阴性、HER2阳性的乳腺癌患者中,HER2双重阻断也可达到较高的病理完全缓解率。

部分HER2阳性的乳腺癌患者未加用细胞毒性化疗、也通过HER2双重阻断而达到了病理完全缓解,这意味着部分患者可能免受化疗所致的副作用。

较长时程的HER2双重阻断可能会达到更高的病理完全缓解率,该结果反映了在这部分乳腺癌患者中HER2信号通路的生物学意义。

单一联用细胞毒性化疗药物时,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼在新辅助疗法中效果类似。不过,尚没有针对这一问题而设计的试验。

新辅助疗法中的其他分子靶向药物

对该问题,目前主要是针对血管内皮生长因子A的单克隆抗体、即贝伐单抗的研究。其新辅助治疗方面,已经有了大量的二期随机试验及部分三期随机试验。相关结果表明,贝伐单抗至少会显著提高激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率。当然,也有研究表明激素受体阴性患者组中,同样存在贝伐单抗对于完全病理缓解的有益影响。鉴于该药的副作用(如高血压、粘膜炎等)及其在不同类型乳腺癌中效果的争议,目前正在进行大量、严格临床试验。

针对PI3K/AKT/mTOR 信号传导通路的几种阻断剂也正在进行临床研究。大量证据表明,乳腺癌的内分泌治疗和HER2阻断治疗中,PI3K通路激活与耐药性的调节有关。研究最快的一类PI3K阻断药雷帕霉素类、以及依维莫司已收到美国食品和药物管理局(FDA)关于激素耐药性转移性乳腺癌的治疗许可。如今,所有三种主要类型的乳腺癌(管腔型、三阴型和HER2阳性型)都在进行新辅助治疗的临床试验。

新辅助疗法中的替代指标

新辅助疗法提供了一个通过与长期临床预后相关的某些短期指标而快速评估抗癌药物疗效的机会。美国FDA在2012年5月发布了一项指南草案,是根据可以预测长期临床预后的替代指标而加快批准高危型乳腺癌患者新型制剂方面的非强制性建议。

病理完全缓解就是这样一个替代指标,但该指标与长期临床效果之间的关系还有一定争议。这一方面是由于不同的研究对病理完全缓解的定义不同所带来的方法学局限性所致,另一方面可能是乳腺癌的类型不同所致。在新辅助激素治疗中,治疗中的Ki-67水平被视为潜在的预后生物学标志。

新辅助疗法试验作为一种临床研究工具

乳腺癌的新辅助疗法被越来越多的人认为是一个抗癌新药的有效临床开发平台,比如将其视为快速发展的乳腺癌靶向药物试验兵工厂。新辅助疗法中,穿插进行肿瘤活检从而使得有机会进行体内评估。新辅助治疗后残留乳腺癌的研究则是另一个重要研究机会。

机会窗口试验是最近在肿瘤学中引进的一种新型实验设计。在这种试验中,患者在接受抗癌治疗之前的一个窗口期内使用一种正在研究中的复合物。这类试验可以通过肿瘤的分子分析或功能性影像来评估研究中复合物的生物效应。已经有这样的试验评估了二甲双胍和埃罗替尼(一种抗EGFR药物)的生物学效应。也有将曲妥珠单抗、拉帕替尼或二者合用而进行机会窗口试验的研究。

结论

新辅助疗法的研究方兴未艾,且被用作无转移乳腺癌患者的治疗性平台、尤其是那些不能手术的肿瘤或以保乳作为治疗目标的病例。

对于新辅助化疗来说,三阴性乳腺癌或整体高度增生性肿瘤患者的病理完全缓解率很高。对于HER2阳性乳腺癌来说,新辅助化疗中加入曲妥珠单抗提高了病理完全缓解率,临床评估认为HER2双重阻断策略使病理完全缓解率翻了一番。就激素受体阳性的乳腺癌来说,新辅助激素疗法风险比很高。

鉴于新辅助疗法的治疗潜力及相关的研究机会,已经提出可以将其推荐用于所有早期的乳腺癌患者。不同的替代指标,如新辅助化疗中的病理完全缓解率、新辅助激素治疗中的Ki-67水平,可以预测新辅助治疗中乳腺癌患者的长期临床预后,从而进一步促进了新型抗癌药物的临床开发。

此外越来越明朗的是,新辅助治疗平台提供了独特的研究机会,可在体内阐明靶向性制剂的生物学作用、确定敏感和/或耐药的预测性生物学标志、并最终筛选出复发几率高的患者,对其进行研究性制剂的评估。


编辑: oncolwq    来源:丁香园

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