非小细胞肺癌术前纵隔淋巴结分期指南
可切除非小细胞肺癌的准确术前纵隔临床分期以及治疗后重分期对于治疗决策是至关重要的。在2007年，欧洲胸外科医师学会（ESTS）公布了一项整合了影像学、内镜学以及外科技术在内的术前纵隔分期指南。在过去的几年当中，一些纵隔分期技术不断涌现，更多的证据不断发表。
因此，ESTS指南需要进行新版本的修订：对于CT或者PET-CT提示的纵隔淋巴结肿大，都建议进行组织学的确认。超声内镜细针穿刺活检（EBUS-TBNA）在有条件的情况下，是首选方法，因为它不仅是微创技术，还有除外纵隔淋巴结转移的较高灵敏性。如果EBUS-TBNA是阴性的，那么可以通过手术技术分期，同时进行淋巴结清扫或活检。
而电视纵隔镜的推荐级别高于普通纵隔镜。内镜分期技术与外科技术的联用可以获得最高的准确度。假设CT上未见肿大淋巴结，或者PET-CT上未见高摄取淋巴结，对于≤3cm的外周肺结节可以直接进行手术切除加系统性淋巴结清扫术。
对于中央型肿瘤或者有N1淋巴结受累的患者，推荐常规进行术前纵隔分期检查。至于是进行EBUS/EUS（经食道超声）细针穿刺还是纵隔镜，取决于各地医师自己的把握，但原则是采用最小的创伤进行检查。对于超过3cm的病变，也常规推荐术前纵隔评估，特别是在有SUV高摄取的腺癌患者中。
背景
对于没有远处转移的非小细胞肺癌患者，纵隔分期是非常重要的，它可以对疾病程度作出准确判断，指导合理治疗方式，以及判断患者预后。
在2007年，ESTS在当时证据的基础上，发布了术前纵隔分期的指南。这个指南整合了影像学、内镜技术以及手术技术等。这个指南的应用范围非常广，而且实践性很好。它的阴性预测价值是0.94。
新技术使人们对纵隔分期的了解有了进一步认识。因此，ESTS委员会同意工作组开展旧版指南的修订和更新的工作。
对于术前纵隔淋巴结分期的阐述
目前肺癌的治疗指南是由纵隔淋巴结的临床状态决定的。纵隔分期的目的是为了排除那些很可能存在纵隔淋巴结转移的患者，毕竟这些患者并不能在手术中获益。
对于N2疾病的最佳治疗目前存在争议，这是由淋巴结的异质性决定的。所有的患者特点、肿瘤特征以及切除程度都可以影响治疗方式的选择。
在治疗前就病理学证实N2受累的患者需要接受外科多学科综合治疗，这些患者先进行诱导化疗或者诱导放化疗。假设纵隔淋巴结获得了降期，或者这些淋巴结及肿瘤的缓解非常显著，则可以进行手术切除及系统性淋巴结清扫，从而在可接受的并发症前提下获得可观的五年生存率。
目前公认的一些预后预测因素，其中的一些与原发肿瘤有关，另外一些与淋巴结疾病的程度有关。进入外科多学科综合治疗的患者，首先他的病变在技术上应当是可切除的。
假设患者的病变不可切除，如已经存在了结外转移（通过纵隔镜可以清晰的观察到），或者在CT上呈现的整块融合状N2受累，便无法进入接下来的外科多学科治疗。这些患者假设身体状况允许，应当是放化疗的绝对适应征。
整块N2疾病很难以定义，但是它与美国胸外科医师学会（ACCP）循证医学临床实践指南所描述的影像学“A组病变”有一些关联。这一组影像学定义为纵隔的淋巴结浸润融合，很难评估以及分辨单个的淋巴结。整块的概念并不严格地规定淋巴结的大小，但是根据ACCP的指南，短径超过25mm的淋巴结就可以定义为整块受累（V级）。
整块受累可以表现为单站或者多站/多区域的淋巴结受累。由于这篇文章讨论的是术前淋巴结分期，因此获取整块纵隔淋巴结疾病的技术将不在此进行讨论。
术前纵隔淋巴结分期
尽管我们应当追求最高的敏感度和阴性预测值，工作组也认为在严格的评估之后，10%以内的病理N2也是可以接受的。在彻底的纵隔分期之后，这种遗漏的病理N2一般也是单站并且可切除的。
目前有几项可采用的技术，但是这也取决于当地医疗水平和习惯
这些技术包括：
1.影像学技术
1.1胸部CT
胸部CT一直在肺癌影像学中有着重要的地位。然而，由于它的低敏感度（55%）和特异度（81%），我们不可能单独靠CT所提供的解剖图像就选择如何进行组织的活检的方式。
1.2PET-CT扫描
PET联合CT可以进一步提高淋巴结分期的准确性，总体的敏感度在80-90%，特异度85-95%。PET-CT在外周型非小细胞肺癌中有着检测纵隔淋巴结疾病的较高的阴性预测值。除了以下几种情况：
I． 可疑N1淋巴结转移
II． 肿瘤＞3cm
III． 中心型肿瘤，并且CT或者PET没有发现可疑淋巴结转移
在一项日本的研究当中，143例CT发现N1淋巴结受累的患者（淋巴结短径大于1cm）中的30%都病理证实了N2或N3受累的情况。
一项近期的荟萃分析证实，PET-CT的阴性预测值在肿瘤≤3cm的患者中是94%（649名患者），而肿瘤＞3cm的T2（第6版TNM分期）患者中是89%（130名患者）。这项发现在西班牙学者的一项近期的前瞻性研究中得到了确认：对于外周型≤3cm的肿瘤，PET-CT的预测值为92%，而对于外周＞3cm的患者却只有85%。
根据这些研究，我们现在推荐CT及PET-CT未见肺门或者纵隔淋巴结肿大的外周型≤3cm肿瘤的患者，可以不进行进一步的纵隔分期。研究发现在腺癌中的纵隔淋巴结转移率高于其他肿瘤（风险比2.72）。同时原发病灶的FDG高摄取也增加非预期纵隔淋巴结转移的风险。
对于肿瘤＞3cm的患者（主要是腺癌并且有着FDG高摄取的患者）而言，应当进行进一步的病理学检查除外纵隔转移。
Lee教授等检测了临床I期（采用PET及CT未见肺门及纵隔肿大淋巴结）非小细胞肺癌患者术后证实病理N2的情况。I期外周型肺癌的病理N2比例为2.9%，而中央型肺癌为21.6%。
1.3磁共振检查
磁共振成像技术的进展使得我们可以获得弥漫加权成像核磁图像（DWI），它可以提供非常好的组织对比度。这项技术可以反映细胞水平大量有效的信息，并且提供肿瘤的细胞结构和完整的细胞膜结构图像。
在近期的一项荟萃分析中，DWI和PET-CT的准确性都进行了评估，进行整合的DWI敏感度为0.95，显著地高于PET-CT的0.89。然而，目前为止还没有大型的前瞻性试验对比DWI和PET-CT技术的优劣，并且现在还无法评估DWI技术在非小细胞肺癌中应用的价值。
2.内镜技术
2.1传统细针穿刺：尽管传统的TBNA技术使用了近30年，然而在之前可切除I-III期的非小细胞肺癌患者中，只有少部分的患者（10-15%）接受了TBNA的检查来进行纵隔淋巴结分期。
主要限制它使用的原因是结节的大小（CT短径＞15-20mm）和操作技术。荟萃分析汇报了TBNA技术的敏感性为78%，假阴性率为28%。传统的TBNA盲穿如果可以证实N3受累，那是非常到位的操作，但是内镜科医师常常在证实了N2受累之后就不会再进行穿刺除外N3受累。
2.2超声内镜：经食道超声穿刺及经气管镜超声穿刺。实践方面：尽管经食道（气管镜）超声细针穿刺在一些中心可以在全身麻醉下进行，大多数的中心都是在门诊患者中采用局麻以及轻微镇静的方式进行的。
EBUS能够观察到上纵隔及下纵隔淋巴结，根据最新淋巴结解剖图谱，包括2R/2L，4R/4L和7站，以及10、11甚至12站的肺门淋巴结。EUS主要可以看到上纵隔4L的淋巴结，以及下纵隔7、8、9站的淋巴结（Rusch 2009）。
所以说EUS可以弥补其他手段的不足，比如一些站的淋巴结（如8、9等）在EBUS-TBNA或者纵隔镜难以获取。尽管一些专业的中心认为EUS可以穿刺5、6站淋巴结，目前有限的数据使我们无法推荐这种穿刺方式。
目前技术可以达到的是，至少5mm的淋巴结就能够进行可视化以及充分的取样，研究发现每站最佳的穿刺次数为3次。假设患者需要进行纵隔淋巴结分期检查，采用内镜技术是完全可以实现系统性淋巴结活检的。确实，几项超声内镜的研究都展示出了纵隔淋巴结活检的站数为每个患者3-4站。我们规定在超声内镜检查的过程中4R、4L和7组都是必须活检并描述在报告中的。
除此之外，超声发现的＞5mm的淋巴结，以及FDG高代谢的淋巴结都是需要进行活检和病理检查的。而且根据指南，内镜医生是可以进行10R和10L组的活检的。为了避免采用一根穿刺针造成的污染和肿瘤播散，淋巴结的活检应当从N3淋巴结开始，之后进行N2站淋巴结，最后再检查N1站淋巴结。
性能特征：几项荟萃分析表明，EUS穿刺本身、EBUS穿刺本身以及EUS联合EBUS穿刺在肺癌纵隔分期中的敏感度从83%到94%不等。只有一项随机对照试验（Aster试验）对比的是在2007版ESTS指南中规定的纵隔镜以及超声内镜之后进行纵隔镜这两种方案的优劣。结果发现在敏感度以及阴性预测值方面没有发现纵隔镜与内镜技术之间的差异。
然而，联用超声内镜进行纵隔分期可较单独使用纵隔镜而言显著提高N2/3分期的准确性。另外一个结果表明超声内镜进行纵隔淋巴结的分期可以显著降低采用纵隔镜的必要性。
另一方面，结果表明进行了超声内镜检查阴性的患者，术后出现病理证实N2受累的可能性为13-15%。这个比例在我们看来还不够低。因此我们仍然推荐患者同时进行其他的分期方法，为了避免阴性超声内镜检查而术后病理证实N2受累的情况。
然而，也有一些经验丰富的中心发表的前瞻性研究表明，在进行了超声内镜穿刺了至少3站纵隔淋巴结之后，假设再进行纵隔镜，将不能进一步的提高分期的敏感性。EBUS-TBNA和EUS穿刺是一种安全的技术，并发症＜1%。
随着这些技术的快速发展，经常会有一些关于严重并发症的报道，如需要进行闭式引流的气胸、支气管囊肿感染、肺气肿、肺/纵隔脓肿以及纵隔血肿等等。但目前为止，与EBUS-TBNA技术相关的死亡只报道过1例。
3.外科分期技术
3.1经颈纵隔镜
经颈纵隔镜是通过Carlens在1959年提出的胸骨上窝气管前筋膜的切口进行的。它使得外科医生可以获取同侧乃至对侧纵隔的完整淋巴结情况。经颈纵隔镜应在全麻下进行，在门诊患者中也是一种非常安全的术式。许多年过去了，它仍然是可手术肺癌患者纵隔分期技术的金标准。
自1995年来，电视辅助技术的发展也应用到了纵隔镜方面，称为电视辅助纵隔镜（VAM）。VAM可以显著地提高纵隔镜技术的可视化和教学技术，因为训练者和受训者都可以在显示器上观看到操作画面。
有一些回顾性研究对比了传统纵隔镜与VAM的优劣。尽管一些学者发现VAM可以获得更多数量以及更多站数的淋巴结，但是阴性预测值两者之间没有任何差异。在一些研究当中发现VAM并发症的发生几率明显下降。
就在近期，一项很好的证据证实了VAM与传统纵隔镜安全性和准确度的差异。作者分析了108篇在1989年到2011年发表的文章，其中5156例为传统纵隔镜，而959例为VAM。两项技术都很安全，在这个时间内都没有致死的患者，而且并发症都很低。尽管VAM可以获得更多的淋巴结站数，但阴性预测值是完全一致的。
尽管电视纵隔镜技术并不一定可以获取彻底的临床满意的结果，它相对于传统纵隔镜来说仍然有着很多的优势：它有更大和更清晰的图像，可以向培训人员和其他学者分享操作的过程，以及可以为未来的教学和研究记录宝贵的资料，也可以在保证检查的安全性和准确度的前提下提高教学质量。
不仅如此，它可以直接进行淋巴结的清扫，而不仅仅是活检和取样。这对于隆突下淋巴结来说是可行性非常高的技术。在移除了7组淋巴结之后，可以很清晰地暴露食管。因此ESTS工作组对于VAM的推荐级别很高。
3.2电视辅助胸腔镜技术（VATS）
尽管VATS可以获取几乎所有站的淋巴结，但它相比于纵隔镜而言的创伤更大（至少需要两个操作孔），并且它也收到胸腔粘连的限制，也不能评估对侧的纵隔受累情况。而对于5组及6组的淋巴结，左侧的VATS可获得更大的组织标本。
如果5组或者6组淋巴结PET提示为可疑阳性时，这些淋巴结很难通过常规纵隔镜来获取，EBUS是一种VATS在左侧纵隔评估时的可替代手段。在一些经验丰富的中心，也可以通过纵隔镜切口进行广泛的纵隔评估，也同样可以获取5、6组的淋巴结，阴性预测值为0.89-0.97。
3.3电视辅助纵隔镜淋巴结清扫术（VAMLA）经颈纵隔镜扩大淋巴结清扫术（TEMLA）
在过去的十年中，两项更为激进的有创分期技术逐渐进入人们的视野，他们是VAMLA和TEMLA。这两项技术的目的是为了纵隔淋巴结及周围组织更完整的切除，从而增加分期的准确度。VAMLA可以采用电视纵隔镜的切口进行，而TEMLA需要一个颈部5-8cm的切口，并且需要用钩子悬吊胸骨。
这项技术需要采用开放的方式并且借助电视纵隔镜来完成。通过VAMLA，可以获取整站的淋巴结，如血管前淋巴结、主动脉淋巴结、主动脉旁淋巴结以及食管旁淋巴结等等。而TEMLA的阴性预测值高达98.7%。尽管毫无疑问这些技术可以显著地提高分期的准确度，它也同样伴随着较高的并发症率和致死率。
VAMLA和TEMLA的术后并发症也进行了较好地记录和研究，这些技术目前只在经验较丰富的中心开展。VAMLA主要的问题是周期性神经麻痹以及瘢痕形成。TEMLA的问题主要是致死率和并发症率。
对于TEMLA和VAMLA我们总结一下，目前的经验还较为不足，因此不推荐常规进行使用，临床试验除外。我们鼓励其他的中心分享他们在这些新分期技术上的数据。
术前纵隔分期的示意图如图所示，对于非小细胞肺癌，无论是对于纵隔分期还是远处分期，都推荐采用PET或者PET-CT。
总结
• 假设所有三种标准都符合，可以直接进行手术治疗：CT或者PET无可疑淋巴结转移，肿瘤≤3cm并且位于外周（IIA证据）
• 如果CT或者PET提示可以转移淋巴结，需要进行组织学的证实。首选EBUS/EUS细针穿刺，毕竟它的创伤最小，除外纵隔受累的敏感度很高（IA证据）。如果阴性，推荐采用电视辅助纵隔镜（IB证据）。内镜技术与外科技术的联用可以获得最高的准确度。
对于左肺肿瘤的患者，主肺动脉窗淋巴结如果可疑受累，应采用外科技术来评估（纵隔镜、VATS或者纵隔镜扩展技术等）
• 如果满足下面任何一点，推荐采用EBUS/EUS/纵隔镜：中央型病变、可疑N1受累（IIB证据）。对于＞3cm（大多数为腺癌患者，FDG摄取增高）的患者，影像学纵隔评估的阴性预测值＜90%，因此推荐有创分期检查（IIB证据）。尽管原发肿瘤FDG摄取的增高是N2疾病的预测因子，理想的SUV临界值目前还存在争议，因此推荐采用有创评估的手段。
除此之外，SUV的测量目前在各个中心还没有进行标准化统一，因此推荐给出可视化的图片。在所有上述提到的技术手段当中，当地机构可以根据自身经验及医疗水平在VAM/EBUS/EUS等技术中选择合适的方式，基本原则就是如何采用创伤最小的方法获取纵隔评估的结果。
如果电视辅助纵隔镜是阴性的，患者可以进入手术治疗的环节。而假设他们进行了EBUS/EUS检查证实未见受累淋巴结，假设穿刺的站数和次数都达到了目前的标准，也可以直接接受手术和资料。否则，需要首先进行外科技术的纵隔评估。
最佳的纵隔淋巴结分期是多学科综合治疗的关键一步，我们现在拥有这些优秀的技术，也同样需要用我们经验丰富的双手来提高诊断的准确度。