肺癌支持疗法：40年的发展里程碑（国际肺癌研究学会40周年特刊综述）
摘要
肺癌支持疗法的发展最近成为了论文焦点，除了对该领域的总体状况介绍，突显过去四十年的发展里程碑，也在为研究人员呈现未来研究和临床实践的方向。20世纪70年代这方面的论文数量稀少，自80年代起论文主题的覆盖范围逐渐扩大，这反映了支持疗法在临床实践中的重要性。
在国际肺癌研究学会40周年特刊中，来自中国香港、美国、荷兰和澳大利亚等地的肿瘤专业医护人员联合撰写了这篇关于肺癌支持疗法的综述，肯定了过去40年肺癌支持疗法的进展，综述发表于2014年第10期的《胸部肿瘤杂志》（Journal of Thoracic Oncology）。
综述分别从几个方面对肺癌支持疗法进行了阐述：明确肺癌患者对支持疗法的需求、症状及症状控制、社会心理学及应对肺癌（包括医护人员支持）、生活质量和患者报告结果的发展及检验、最佳支持疗法与治疗方案的选择、早期戒烟和诊断后戒烟，以及服务模式。
简介
40年前肺癌的支持疗法及其循证医学几乎还未成型，甚至没有单独关于肺癌的发表文章。在人们的记忆里，20世纪70年代，肺癌患者是伴着痛苦、呼吸困难和疼痛迅速死亡。然而肺癌治疗在过去40年里取得了长足的进步，其中包括支持疗法和姑息治疗。支持疗法对患者生活质量显著提高功不可没。
本文中，支持疗法定义为致力于维持和提升健康，增强应对诊断和治疗需求的能力，在不考虑预后的前提下确保患者获得最理想的疗效和生活。
自20世纪80年代中期以来，围绕支持疗法的证据快速增长，患者需求、有助于预后较好的个人和社会心理学特征、支持疗法对患者生存期的作用、以及生活质量等已获到确认。对患者产生影响的症状范围及对控制症状的干预手段的检验已升级。
更多近期文献将重点集中在生存权问题，15年前的肺癌病患护理与近15年完全不同。控烟工作也对肺癌的支持疗法产生了直接（即改善呼吸）或间接的影响（即使治疗更有效或带来更少的副作用）。
支持疗法的早期研究概述
20世纪70年代到80年代初，肺癌患者的支持疗法大多由医疗保健人员开展，出版物集中在姑息治疗以及临终关怀个案。在治疗性护理到临终关怀的连续过程留有空白。部分国家的吸烟模式变化引起肺癌疾病变化以及其治疗方法的变化。
20世纪70年代，多学科视角的研究以及认识肺癌的教育普及对支持疗法产生了影响。20世纪80年代，出现了越来越多的支持疗法证据。对患者的生活质量及患者报告结果的临床研究形成了80-90年代对肺癌专用生活质量工具的有效性检验需求及其发展。
另一种改变主要围绕着肺癌患者体能状态、年龄、心理学支持、以及放化疗的总预后对情绪健康的影响。研究发现了良好体能状态对总预后具有积极作用的决定性证据，这个观点时至今日仍然成立。80年代的研究亦检验了持续吸烟与预后的相悖逆关系。80年代的研究开始注重长期生存和治疗的并发症。
症状控制的研究
84％的肺癌在确诊时已是局部晚期或已转移，预后不良；稳定病情和控制症状因此成为支持疗法的关注点。在Maguire的系统回顾中，广泛的卫生保健护理需求显而易见。这些需求分为8个方面：身体、日常生活、情感、精神、信息、交流、社交和认知。初诊患者常见症状包括：疲劳、疼痛、呼吸困难、咳嗽及失眠。
肺癌患者对于症状控制的需求仍未得以满足。80年代的症状控制研究重点大多在于使用全肠道外营养（TPN）来扭转与肺癌相关恶病质，研究认为，TPN相关风险远远大于预后获益，成功的癌症治疗即是最有效的肿瘤恶病质治疗。
另一些工作针对呼吸困难的感受、呼吸困难的致因及治疗、治疗化疗相关副作用的指南（尤其对使用顺铂引起的恶心、呕吐和肾功能不全）、疼痛控制和家庭护理指南，护理工作从住院为主转变为门诊处置。
90年代的工作更多集中在对呼吸困难、疼痛、乏力、厌食/恶病质以及心理痛苦的控制。研究对于肺癌症状的关注点呈现不平衡的局面，呼吸困难，恶心/呕吐等症状是研究的强烈关注点，其他常见症状（如咳嗽，乏力，外周神经病变等）则缺少吸引力或没有相关研究。
咳嗽是很大一部分比例的肺癌患者出现的症状，最近一篇系统回顾综述认为，目前使用的干预手段中，有一部分方法无效，还有一部分方法的循证依据源自60-80年代的研究，没有近期的研究和高质量的临床试验证据支持。
肺癌症状研究阐述了一些症状集群（即两个或多个相互影响的并发症状），这些症状集群在晚期患者中较为明显，其中包括肠胃不适症状集（定义为恶心、疲劳、食欲不振、体重减轻、味觉改变 和呕吐）和呼吸困难症状集（定义为呼吸困难、咳嗽和疲劳）。
在现阶段，针对单个症状进行干预治疗的效果令人失望，肺癌症状集群的概念围绕着肺癌护理的综合干预手段的开发，这为肺癌护理提供了新的思路。
Temel的主要论文表明，支持疗法可能影响生存期，但这是直接还是间接作用尚不明确（是否采用三线治疗，病患教育和预先计划应对等问题）。后续论文也强调了早期支持疗法的门诊随访有三个特别方面：症状控制、病人和家属的应对以及对疾病的理解。
Weeks认为，患者对化疗期望值被高估（高达40％的患者认为化疗治愈癌症的机率是可能或非常可能），医患关系中的高同理心，使患者把化疗视为转移性肺癌的治愈性治疗，对其期望值更高。转移性肺癌护理的一个变化是将化疗作为姑息治疗的组成部分，从患者的角度考虑，主要终点是症状减轻以及生活质量的整体改善（保持为稳定以上）。
二十一世纪初首度出现了症状控制引发的临床新问题，即酪氨酸酶抑制剂（TKIs）的副作用。TKIs引入治疗导致了新毒性出现，如痤疮性皮疹、低镁血症、腹泻、多毛症等。NSCLC新驱动突变型的发现在过去数年里方兴未艾，医务人员有更多机会尝试靶向治疗。但对这种治疗的毒性尚没有全面的认识。
此外，与老药结合的新止吐药的开发是目前进行中的研究课题。人类基因单拟核多态性的检测在将来可能有助于医护人员早期识别毒性风险的患者。
肺癌应对的社会心理学
研究人员在1980年代致力于解决肺癌患者的症状控制和社会孤立症问题。研究揭示了社会支持与生存期的关系。由于许多肺癌患者感觉到来自护理人员的歧视，使患者自认为要为患癌承担责任，肺癌污名的概念由此而来。
肺癌一个关键性心理问题是是羞耻感。在LoConte的文章中，将一组非小细胞肺癌患者与一组乳腺癌或前列腺癌患者比较后发现，肺癌患者的耻辱感受较多。患者的吸烟状况与较高的负罪感或羞耻感有显著相关。
一组研究人员对污名、羞耻和责备的研究结论是：附在肺癌的污名，无论是感觉还是表现，都会对生活有严重的影响。肺癌污名看似与心理和身体健康有关，主要是焦虑和抑郁。现有数据已显明有必要制定干预措施以帮助患者应对肺癌污名。
肺癌患者与朋友和家人的交往可能出现困难，对病情披露的担忧可能会影响患者的经济状况或令其寻求帮助变得困难。在最近30年间，抑郁及其与病情诊治和疾病进展的关联性已多次为研究人员回顾评估。研究显示抑郁与较差的体能状况和较差的疗效有关。
一篇评价1966－2003年间研究的综述中提到，约1/4的肺癌患者在病程中都曾经历过一段抑郁时期。有报告表明新确诊肺癌患者中抑郁症的发病率高达50%左右，而在转移性肺癌患者中约为1/3。抑郁症在肺癌患者中非常普遍，应该尽早发现并进行临床干预。
Brown 等学者在2005年曾经研究了疲劳、全身性炎症反应与心理痛苦之间的相关性，发现疲劳和较差的身体机能与卡氏体能状态和心理痛苦之间的相关程度超过体重减轻和贫血。心理支持、支持团体、辅导和药物治疗等方法从疾病确诊到生命终止，从根治治疗到姑息治疗，均可用于应对肺癌的心理学影响。
患者患病的困境也明显对他人有所影响，尤其是对配偶的影响，这有可能被低估。近期论文提示，身边的重要人物受到创伤后遗症的影响程度与患者本人相似，侵入性认知在这种情况下便成为主要因素。因此，心理关怀和满足照顾家属的需求也是未来需要进一步关注的领域。
患者的个人及社会心理学特征及预后
研究患者特征及风险以帮助预测预后已有30多年历史，20世纪80年代的研究论文以肺癌患者的风险及特征为研究主要目的。文献集中在提高或降低预后的风险因素检验，包括恶病质和营养、体能状态、病理、年龄、心理健康、社会孤立症、吸烟和其他暴露风险。其中吸烟和体能状态与肺癌的产生及较差的疗效明显有关联。
加拿大研究人员于1989年曾指出，腺癌与吸烟无强烈关联，往往与女性性别有关，其发生率看似在升高。研究发现心理健康增加，降低社会孤立症与较好的体能状态有关。近十年中，研究发现较低社会阶层与升高的肺癌死亡率呈现正相关。而在非吸烟者中肺癌发生率升高，则是由于暴露在二手烟及环境污染物中所致。
测定生活质量和患者报告结果
缩写为“PRO”的患者自发报告结果在2006年美国FDA发布的工业界指南中定义表述为：PRO的范围，可从纯粹的症状（缓解头痛）到较为复杂的概念（例如开展日常活动的能力），以及极为复杂的概念，如生活质量；可广泛理解为与身体、心理和社会组成多范畴概念。
生活质量（QOL）和患者报告结果（PRO）现已成为支持疗法及其临床试验中的关键性评估指标。然而与客观测定标准相比，许多人将PRO看作“软科学”。精炼的PRO指标已缓慢但稳步发展成为临床试验的有用终点指标之一。
Donovan和他的同事在1989年发表的文章中评议了用于癌症患者的17个健康相关QOL测量工具。文中称，癌症患者专用的17种测量工具中仅3种具足够的心理测量属性。这些属性是指评估这些工具是否具有可行性、可靠性和有效性。
PRO工具存在的问题有：长问卷缺乏临床重要领域专注点、收集到不必要信息或混淆信息的风险、导致缺失数据等。这些问题可能增加患者负担，对于需要一段时间并期望能反映出疾病下降轨迹的测量工具，这个因素尤其需要重要考虑。
为了克服QOL测量工具所存在的问题，浓缩了QOL与健康相关的评估规模或单元（通常称为“生活部分”）。这使得通用的健康相关QOL测量逐渐发展为疾病特异性（如癌症）、部位特异性（如特定器官，诸如对肺癌的测量）以及治疗特定性（如骨髓移植）。
对不同的情况有更多深入的检测工具以确保它们于意向人群具有可接受的心理学特性。目前患者报告结果和QOL工具数据库网站已有超过800个 测评。经过验证可减轻患者负担的PRO工具和建立在心理测试原理基础上的PRO工具是成功的PRO评估的核心。
美国国家癌症所的一个委员会经过评估认为三个测试适用于肺癌患者，它们分别是EORTC QLQ-LC13、FACT-L和LCSS。每个测试都进行了大量验证，又从书面版本发展成电子版，并克服了许多使用障碍。
Montazeri的综述回顾了1970年至1995年的相关文献，从中选出151篇文章。这篇综述主要认为，生活质量不仅要反映病患需要的改善，而且要与生存联系在一起。由于此类工具开发进展缓慢，临床实践中的结合QOL评估受到挑战。
在近期的综述文献中，QOL聚焦于外科手术的肺癌患者及QOL测评对于肺癌患者护理的贡献。业界必须认可PRO在半个世纪以来的长足发展，不忽视不质疑这一领域内的新发展。PRO的未来发展将继续朝着服务于临床决策和加强支持疗法的方向推进。
最佳支持疗法vs.治疗方案的选择
之前十年，肺癌的治疗已经从以顺铂为基础的化疗，发展到一系列新药的引入和应用（如培美曲塞），引入靶向治疗和免疫治疗。然而新进展所带来的临床效果只是生存期的小幅改善。由于晚期肺癌存在不能治愈的可能性，肺癌的治疗应当在患者的风险与获益间取得平衡，生存期的改善也需要权衡治疗的毒性和不便程度。
对于晚期肺癌，在病情缓解和产生毒性之间的采取“折衷”的作法更为显见，由于QOL的下降，最佳选择将是简单的姑息治疗而非化疗。Brundage比较了不同治疗方法用于非小细胞肺癌时的毒性与生存期情况，认为80%的患者愿意接受毒性更大的治疗，只要治疗获得的生存期更具优势。
Silvestri分析得出了非小细胞肺癌患者接受化疗的生存期获益与毒性的临界值。在这项描述性研究中，仅22%患者考虑接受毒性轻微的化疗以获得额外3个月的生存，而78%患者优先选择最佳支持治疗。如果化疗能大幅减轻症状，虽然不能延长生命，但大部分患者（68%）会选择化疗。
因此，肺癌的姑息治疗需要在毒性、症状减轻程度和生存期取得平衡。PRO和健康相关的QOL可为研究者共享决策提供必要信息。
控烟，戒烟和支持治疗
国际肺癌研究协会成立40周年之际，正值美国公共卫生署公布首个烟草与健康的报告50周年，这份1964年的报告揭示了吸烟的后果，吸烟与早逝及疾病之间的联系。50年代的研究结果显示，与不吸烟者相比，吸烟增加了患肺部的风险。
最初的原发性肺癌组织学是鳞状细胞癌，但自60年代起，由于香烟的设计与成分发生了改变，腺癌的比例逐渐升高。尽管美国的吸烟者比例已经从1965年的42%下降至2012年的18%，但在世界其他地区仍然很高。
1964年时女性中的肺部患者还不多见，但到了1980年代，肺癌在美国成为女性癌症死亡的首要原因。在某些群体中吸烟率的差异与肺癌的发生率差异有关联。1988年，人们认识到尼古丁是使戒烟不易的香烟重要成分。
治疗烟瘾的循证性指南首次发表于1996年，于2000年和2008年分别进行了更新，突出了解决尼古丁成瘾的重要性以及心理支持对于提高戒烟效果的必要性。
烟草对健康的影响－50年进展，2014年度报告的新内容证明癌症确诊后仍不戒烟者的健康结局较差。美国公共卫生署的报告总结，有足够证据证明了下列因果关系：1）吸烟与不良健康结局；2）全因死亡率与癌症死亡率；3）戒烟与提高生存期。
证据充分显示吸烟与第二原发癌风险升高的关系。而另一项重要结论是从证据推断继续吸烟和疾病复发、治疗缓解率差的风险存在因果关系。
支持戒烟也被视为患者支持治疗的组成部分。如公共卫生署的报告所述，有助于患者戒烟的干预手段是优质护理的核心。
戒烟对于生存患者尤为重要，因为吸烟与一系列降低生活质量的疾病相关，例如慢性阻塞性肺病、心脏病及二次癌症。在最新公共卫生署报告中新增的吸烟引起的病症有：肝癌、结直肠癌、糖尿病和中风。即便是晚期肺癌患者，亦应解决吸烟的问题，因为这是对患者和其他人的一个安全性问题。
关注暴露于二手烟带来健康风险的重要性仍然不变，因为这与肺癌风险增加有因果关系。但评估烟草使用和治疗烟草依赖性一直未被归入为癌症研究或支持疗法的组成部分。然而在《治疗吸烟与烟草依赖性临床实践指南2008版》中所列举的干预措施适用于所有吸烟者。
有效烟草依赖性治疗的关键组成包括社会支持和药物治疗。如文中所述的“5As”策略（即询问烟草使用情况、建议患者戒烟、评估患者戒烟意愿、辅助患者戒烟、随访的安排），为护理工作提供了一种干预模式，并推荐用于每一患者。
在许多国家，另一种有效资源是为患者开设的努力戒烟热线电话（例如：在美国，这个电话是1 800 QUIT NOW）。受过训练的心理辅助员为尝试戒烟的人士提供教育和支持。干预方法可以通过护士和相关的肿瘤科护士实施戒烟治疗。干预方法也遵循美国肿瘤护理学会的控烟政策，并符合美国临床肿瘤学会的政策。
然而肿瘤科医护人员并未对癌症患者的戒烟行动提供足够的支持。患者在住院期间的无烟环境中面临着戒断尼古丁的痛苦，与其他的症状控制（如疼痛）类似，这是有待解决的实际问题。但医疗保健专业人员做好充分准备就能使局面扭转。
美国临床肿瘤学会准备了广泛材料供肿瘤医学人员使用，旨在支持癌症患者戒烟。根据临床指南，这些材料提供了非主观的循证的支持性干预手段。为使肿瘤医疗保健机构能够始终如一地贯彻全面有效戒烟干预手段，仍有许多障碍需要解决，包括知识技能有限，缺乏系统支持，医疗人员包括护士在内的自身吸烟问题。
目前，越来越多的资源可供医护人员接受教育以提高健康保健质量，解决吸烟问题的内容也包含在其中。医护人员中吸烟的比例也存在差异。不仅对自身健康福利是一种危险因素，也干扰了对患者的干预治疗。
需要改变现行政策以确保烟草依赖治疗贯穿于肺癌患者的整个护理过程。作为支持疗法的重要组成，吸烟问题的解决将降低癌症相关的发病率和死亡率。
肺癌患者的服务提供和支持护理模式
根据2001年的数据，肺癌患者比其他癌症患者经受更多的痛苦。优化影响肺癌患者的支持疗法需要提高服务质量，本综述中引用的证据表明，社区正在缓慢地响应这一群体的巨大需求。
直到1989年一项针对家庭护理干预的临床试验示范了一种新型的服务提供模式（护士主导的家庭护理模式）：两个家庭护理组与一个机构护理组比较，前者从症状困扰实施社会依赖性到健康观念均有显著改善。
在近期的科克伦系统评价中，评价了提高肺癌患者福利与生活质量的无创性干预措施，自1989年以来仅4个护理提供项目获得认可。
一篇发表文章支持了McCorkle的研究发现，即结构化的护理评估可改善症状困扰状况。一项203例肺癌患者参加的随机对照试验中，在护士主导的随访护理模式下，病患在家中病死的可能性更大，患者接受医学会诊的次数较少，在初确诊3个月内接受化疗的机率较高。
一项140例肺癌患者接受姑息性放疗的试验中，将常规护理设为对照组，而对试验组患者则提供了一个教育计划以及进行渐进式肌肉放松的辅导。结果显示，护理项目对患者的气喘、疲劳、焦虑症状和功能能力均有所改善。
Temel发表的论文也许是近期关于护理模式的最有影响力文章之一。这项研究将151例初诊转移性非小细胞肺癌（可评估患者共107例）随机化，分别予以姑息治疗结合标准护理或单独的标准护理。接受早期姑息治疗的患者生活质量较单独标准护理患者有显著提高，抑郁症状较少；尽管早期姑息治疗组接受的临终关怀较另一组温和，但其中位生存期明显延长。
Zimmermann的文章也支持了晚期癌症患者早期结合姑息治疗的观点。加拿大的24家肿瘤医学中心461例受试者的群体随机对照试验结果表明，在门诊会诊并由姑息治疗团队开展随访的患者，患者报告结果（生活质量）、症状严重程度、对门诊护理的满意度均高于接受标准护理的患者。
除了科克伦系统综述数据库外，Schofield的研究中，患者由专科护士管理，与诊所联系处于开放模式，可接受信息寻呼服务和电话评估，肺癌患者完成初治后随机化接受护士主导的随访，并与接受标准护理患者比较，研究报告了模棱两可的结果。
在另一项试验中，肺癌患者及其护理人员随机分配参加电话会谈项目，护理人员辅助的应对技能培训，或与护理人员有关的教育/支持，或教育/护理人员支持，结果显示，疼痛、抑郁、生活质量和疗效自评均有所改善，在应对技能培训组中也获得了焦虑和生活质量（护理人员）的改善。
肺癌结合护理的模型除了已有数据显示的护理获益，最近的证据来自美国国家癌症研究所资助的一个肺癌教育干预大型项目，该项目已证明，将社会工作整合到病患护理工作中作为患者早期姑息治疗干预的组成部分是有益的。
关于肺癌患者的服务提供和支持护理模式的简要回顾表明，研究人员仍需要进行大量研究来开发和检验新方法用于对肺癌患者的护理服务。在2014年，有大量的描述性研究为我们了解以患者为中心的支持护理服务新模式提供了关键依据。
其中包括：联系病人的单个时间点、解决焦虑、脆弱性和不确定性的干预手段、提供家庭护理和远程监测的服务模式、早期结合姑息性护理、及时的信息提供、提供服务的模式。护士主导和共同护理的服务模式适用于肺癌患者。
结论
肺癌支持治疗迅速扩展和多学科领域在了解病患需要和病症挑战方面发挥了主要作用，为干预工作提供了证据，在满足患者需求方面也在提高生存期方面突出了支持治疗的显著作用。
随着治疗方案的改进和新治疗方法的引入，毒性管理在将来变得非常重要。症状控制研究将继续主导这一领域，但目前迫切需要制定更有效干预措施，致力于研究被忽视的症状。
另一项重要需要是检验症状控制和毒性的有效性及成本效益的方法论研究。
明确肺癌患者的生理、心理和生存需要仍然是一个首要任务，但重点放在临终支持治疗。肺癌的生存权是一个较新的概念，虽然还处在起步阶段，由于患者生存期延长，满足患者需求的护理模式（包括戒烟），成为研究和临床实践的关键焦点。
尽管支持治疗在过去的40年取得了许多进展，但与其他癌症的支持治疗相比，肺癌的支持治疗贡献并不突出。如何改变这种现状，是值得在不久的将来讨论的问题。国际肺癌研究学会作为肺癌研究的带头人，为制订相应的策略发挥着关键作用。
患者报告结果发展的关键里程碑
1949 –卡氏评分首个患者体能状态评分的早期开发
1985 –FDA制订药品研发新规，将生活质量纳入终点指标中
1996 –美国临床肿瘤学会治疗指南重申，生活质量、缓解率和生存是肿瘤临床试验的三大关键终点
2006 –美国的监管部门，卫生和公众服务部和FDA药品评价研究中心发布的使用健康与生活质量结果的工业界指南
2012 –在肿瘤临床试验和日常实践中监测健康相关生活质量和患者报告结果的时代到来