肺结节诊治：Fleischner协会指南与ACCP指南异同

本文编译自Expert Rev Respir Med杂志近期在线发表的一篇文章，原文作者为来自美国巴尔的摩市约翰霍普金斯大学肺病和危重病医学科介入肺病组的Hans Lee医生等。

概述

近年来，通过CT扫描检查发现的肺结节明显增多，其中的部分原因可能与肺癌筛查的大量应用有关。对此类肺结节的干预措施包括定期影像随访、微创活检或手术治疗等，而相关患者的危险分层及其受累状况，是选择这些干预措施的关键性因素。

要对肺结节进行明确的诊断，需要有组织活检的证据，而选择何种方法进行活检，则取决于相关操作的风险/效益比、诊断价值，以及当地专家的技术和经验。

本文将依据Fleischner协会和美国胸科医师学会指南，对肺结节的评估和管理进行重点讨论。而在偶然发现的实性和半实性肺结节的危险分层，影像检查，微创诊断技术，以及最终的手术选择方面，上述两个指南的推荐建议近期均有新的改变。

目前美国的CT检查量大约为每年六千七百万次。由于美国国家肺筛查试验（NLST）报告显示，筛查可明显改善选定的肺癌高危患者的死亡率，许多癌症学会，以及美国预防服务工作组（USPSTF）都已建议对相关人群进行肺癌CT筛查。因此，在未来几年里，其胸部CT的检查数量，以及偶然发现的肺结节数量，可能还会有显著的增长。

肺结节的定义是指：被充气肺组织完全包围，且边界清晰的单个不透X线阴影，其直径可高达3厘米。

CT扫描偶然发现的肺结节是临床医生所面临的挑战之一。这是因为，大多数此类结节都是良性的（即使是在肺癌高危人群中也是如此）；而要从这些良性结节中鉴别出那些处于早期或可治愈阶段的肺癌并非易事。

在临床实践中，是要避免肺癌漏诊？还是要避免非癌性肺结节患者，因不必要的侵入性活检或手术而带来的并发症风险，以及因结节的发现和评估所产生的焦虑？这些都需要临床医生仔细地权衡。

对于任何肺结节病人的决策，均应从对患者的危险分层，及对其不同干预策略的效益/风险咨询服务开始。

最近，ACCP（2013）和Fleischner协会等两个主要学会，都对其相关指南的建议进行了修订。我们将根据这些指南，综述肺结节的最新管理策略，讨论两个指南间的细微差异，并详述与患者进一步诊断和管理相关的可能选项。

危险分层

对肺结节患者的管理应从患者的危险分层入手，这主要通过病史，及对其当前和原有影像的审查来完成。考虑到肺癌仍然是男性和女性患者的第二最常见恶性肿瘤，及其主要癌症死亡原因这一事实，对肺结节进行危险分层有必要持续进行，从而用以指导对患者的诊断，及其进一步管理。

这对于早期阶段的肺癌来说尤其如此，因为在该阶段获得诊断的肺癌是一种潜在的、可治愈性疾病。当然，患者的意见也是肺结节治疗决策中不可缺少的组成部分。因为，那些预期寿命有限，或有严重共存病的患者，可能会选择放弃进一步的评估和检查。

而对于另一些患者而言，仅是一个可能的癌症诊断所致的忧虑，就会给其带来强烈的精神负担。此时，选择一个更为直接的诊断策略，或许对这些患者更为有益。

无论肺结节是偶然发现，还是在肺癌筛查中所发现的，这种异常均可能导致患者出现有显著临床意义的应激反应，以及健康相关生活质量的下降。

Wiener等注意到了那些主要为偶然发现的不确定的肺结节患者所出现的各种不同情绪。虽然对于结节将来转变为癌症的焦虑仍时有存在，但此类患者最初的恐惧和焦虑，大多会被接受和监测结节的进展等情绪所取代。

目前已经建立了几个独立的验证模型，用于评估偶然发现的肺结节，以及低剂量CT筛查时所发现肺结节的恶性风险。而且这些风险模型，大多数都是使用来自胸片的数据，来描述高危结节的影像学特征。

梅奥诊所的Swensen等曾对419例患者进行了一个回顾性分析，并研发了这样一个评估模型。他们发现，高龄，以往或目前的吸烟史，超过5年的胸外恶性肿瘤史，结节边缘存在毛刺，结节直径较大，以及结节位于上肺叶等，都是提示其为恶性肿瘤的独立危险因素。并将这些因素都列入了其随后的预测模型中（表1）。

作为多中心的退伍军人事务部（VA）前瞻性研究的一部分，Gould等使用相似的危险因素，开发了另一个风险评估模型。这两个模型对于恶性肿瘤风险都有很好的预测性。梅奥诊所模型和VA模型的观测者操作特性（ROC）曲线之曲线下面积（AUC）分别达到了0.83和0.79。

在VA模型的多元回归分析中，目前或曾经吸烟，高龄，结节直径，以及戒烟时间等因素，均与结节的恶性肿瘤风险独立相关。值得注意的是，与梅奥诊所的模型不同，VA模型没有发现最近被诊断为肺癌或胸外的恶性肿瘤是结节为恶性肿瘤的独立预测因子。

当将这2个模型的预测结果与临床医生的独自判断相比较时，Balekian等注意到医生的评估和梅奥模型之间具有较少的一致性，其Kappa值为0.19；而医生的评估与VA模型之间具有中度的一致性，其Kappa值为0.31。此外，比较有趣的是，在预测准确性方面，预测者所受专业培训的数量，对于相关的预测结果没有影响。

表1.评估偶然检出性肺结节恶性肿瘤临床概率的模型

Tammemagi等人利用来自前列腺，肺，结肠，卵巢癌筛查试验的数据，确定出一些其他方面的人口学特征，并认为其可能是提示结节为恶性肿瘤的风险因素。这些特征包括：较低的受教育程度，吸烟量和持续时间，体重指数（BMI），家族史，单侧纵隔或肺门淋巴结肿大，以及结节位于胸部的上/中位置。

当将所有的变量(包括存在肺结节，以及年龄)整合为一个完整的预测模型时，该模型ROC之曲线下面积为0.86，提示其总体预测效果良好。但需要注意的是，所有上述这三个预测模型都是利用来自X线胸片的数据开发而成。此外，还应指出的是，X线胸片作为肺癌的筛查工具，其从未被证实可以降低人群的肺癌死亡率，这即使是在肺癌高危人群中也是如此。

使用CT进行肺癌筛查时所发现的肺结节，与那些胸部CT检查时偶然发现的结节，分别代表着不同的危险分层级别。这是因为进行肺癌筛查的患者，在本质上多为肺癌的高风险人群。

由McWilliams等新近在加拿大进行的一项研究试图确定CT扫描筛查时的癌症预测因素。他们利用泛加拿大肺癌早期检测研究，以及英国哥伦比亚癌症机构招募到其化学预防试验中的参与者资料，开发了一个预测模型（表2）。

随后，Tammemagi等又修改了他们的前列腺，肺，大肠，卵巢癌筛查试验预测模型，使之能与NLST提出的预测模型相匹配，并期待其能够预测人们的肺癌风险，进而评估出那些人最可能受益于低剂量的肺癌CT筛查。通过ROC 之曲线下面积对该模型进行的评估显示，其预测灵敏度和阳性预测值较他们原先的模均型有所提高。

然而，就目前情况来看，专门用于评估结节的肺癌风险，及其CT筛查必要的其他预测模型仍有待开发。同时，对于前述已有预测模型的验证也有待继续。

表2.评估肺癌CT筛查时检出性肺结节恶性肿瘤临床概率的模型

注释：†由于肺结节的大小与肺癌之间呈非线性关系，因此无法计算其比值比。

最新的ACCP指南大多基于上述偶然检出结节的预测模型，来对8-30毫米大小实性结节进行危险分层，并估计其为恶性肿瘤的临床概率。这些指南的推荐处理建议也包括使用肺结节的影像学特点，及其活检分析结果和手术风险等，来指导临床医生对肺结节进行诊断和管理。

结节的恶性概率大致可以分成以下三类，即：低概率（＜5%），中间概率（5～65%）和高概率（＞65%）。其中，低概率的临床因素包括年轻，极少的吸烟史，无先前的癌症史，结节小且边缘规则，以及位于非上叶的位置等。

此外，尽管患者有低到中度的恶性临床概率，但其同时还存在以下情况，也可以将其下调为低概率的类别。这些情况包括：在正电子发射断层扫描（PET）检查时，结节对氟代脱氧葡萄糖（FDG）的亲和力低；以前的非手术活检显示其为良性诊断；以及在2年（实性结节）或3~5年（半实性结节）的CT监测过程中，结节的大小明显稳定或缩小等。

中间概率结节具有高概率和低概率结节的混合性临床特征，并包括那些具有非特征性的非手术活检结果，或在PET CT检查时，对FDG具有弱到中度亲和力的结节等。提示结节具有高恶性肿瘤概率的临床因素包括高龄，重度吸烟史，先前的癌症史，结节大且边缘不规则或有毛刺，和/或结节位于上肺叶等。

此外，在PET成像时表现为明显高代谢性，非手术活检结果显示为可疑恶性，或CT监测显示有明显增长的结节，均可以归为高恶性概率类肺结节。

算法图可以引导临床医生对相关结节做出适当的管理和决策。例如，新的ACCP指南建议，对于大于8毫米的实性肺结节，如果其预测恶性肿瘤概率为低度或中度，应考虑选用PET CT对其作进一步鉴别，而且此类结节很可能需要进行非手术活检。

然而，较高的预测概率并不意味着其必须进行PET功能成像，此类结节也可根据其转移灶的有无，来确定其是否适合直接采用手术诊断或切除。如果患者进行了PET CT，且显示其肺结节具有强烈的高代谢活动，那么，这些患者也应接受手术诊断。

而对于那些预测恶性概率较低，且临床不太怀疑为恶性肿瘤的结节；以及哪些直径小于8毫米，且在PET上无高代谢活动表现，或具有良性活检结果的实性肺结节，可以按照下文描述的间隔，对其进行密切的系列性影像随访。

尽管有风险分层的指导，PET成像的使用在某些情况下仍然是必不可少的。Gould等发现，虽然不同患者间的获益率差异很大，但当结节为恶性肿瘤的临床预测概率介于20%~69%之间时，对其进行FDG-PET检查还是符合成本效益的。此外，他们还提倡对那些虽然恶性肿瘤预测概率低，但CT影像学特征不完全符合良性疾病的结节进行FDG-PET检查。

当将FDG-PET与VA预测模型结合使用时，肺癌的临床风险评估将决定其PET成像的获益程度。如果结节的预测恶性肿瘤概率较低（＜20%），且FDG-PET扫描结果为阴性，则事后证实其为恶性结节的概率将小于2%。因此，这类结节选择观察等待，可能要优于侵入性活检。

然而，对于预测恶性肿瘤概率较高的人群（＞65%），PET显像对于确定其结节良、恶性的附加价值不大。此时，提倡选用某种形式的活检或手术。

但这种倡议不应该与PET扫描在肺结节术前分期方面的潜在价值混为一谈。根据更新后的ACCP指南，对于那些被认为可以手术治愈，且胸部CT上其他异常不明显的肺结节而言，使用PET成像评估结节的胸外转移状况，是其IB级推荐。

对于PET检测到的异常病灶进行活检，包括PET擅长的纵隔淋巴结采样等，都是完成结节术前分期所必须的内容。两个随机对照研究表明，PET扫描的应用，可降低肺结节患者的非根治性手术切除率。

Fischer等发现，在采用常规分期的肺结节患者中，有52%的人随后会接受徒劳的开胸手术；而在采用PET-CT分期的患者组中，这一比例只有35%。导致徒劳开胸的原因包括：后期发现结节为良性病变，或IIIA，IIIB或IV期癌症；患者在术后12个月内疾病复发或死亡；以及探查性开胸等。

同样，van Tinteren等也注意到，使用PET成像可使肺结节患者的徒劳开胸手术率下降20%（从41%下降到21%，也就是，相对减少了51%）。另外的三个随机对照研究也发现，使用PET成像发现的远处转移或纵隔淋巴结受累，可使超过14%~17%的患者改用非手术治疗。

尽管其他的研究发现，是否使用PET成像，对患者的开胸率，转移性病灶发现率，或幸存者被错误上调到M1b期的风险方面无明显影响。但包括美国国家癌症数据库，和监测、流行病学及最终结果注册研究等在内的一些基于人口的大型研究，也都证实了利用PET扫描对结节进行术前分期的益处。

因此，PET扫描最适用于那些直径> 8-10毫米，且具有中度恶性肿瘤概率的实性或亚实性肺结节的评估；以及对肺部结节的术前分期。

虽然尚未被纳入到风险分层模型中，但肺癌的生物标志物检测正变的越来越流行。目前的研究努力都集中在血清，呼出气，鼻和颊刷检，以及痰液的肿瘤生物标志物分析方面，并期待能找出那些可用于恶性肿瘤早期阶段检测，且具有足够灵敏度和特异性的非侵入性的生物标志物。

EarlyCDT-Lung是第一个商用的相关血清标志物，其通过使用ELISA技术开发而成，可用于识别7种肺癌相关蛋白抗体。当将吸烟、分期或肿瘤类型等因素考虑在内时，其敏感性和特异性可分别达到36%和91%，且不影响其准确性。尽管初步检测结果令人鼓舞，但使用蛋白质浓度质谱定量测定，来检测7-30毫米大小肺结节恶性风险的研究，目前仍在进行中。

一项模型研究显示，对呼出气体中的挥发性有机化合物进行测量，并使用气相色谱-质谱法和化学纳米阵列对其进行分析，可用于鉴别早期和晚期肺部肿瘤及其组织学类型，但这一研究目前尚未得到验证。而最近的研究多集中在DNA甲基化，miRNA模式和血清基因表达谱等方面。

影像检查

实性肺结节

由于对＜8毫米大小的实性肺结节进行活检较为困难，而PET CT检查对这类结节的可靠性也较差，因此，ACCP建议对这类结节可以影像随访为主，其建议的随访间隔与2007年指南的建议相同。

对于＜4毫米大小的实性肺结节，如果患者没有肺癌风险因素，则不需要随访。如果患者有一个风险因素，应在第12个月时，对其进行一次影像学随访；如随访结果显示结节稳定，则不需要再进行额外的筛查。

对于无肺癌危险因素，且大小为4-6毫米的实性肺结节，也应在第12个月时，对其进行一次影像学随访；而对于存在肺癌危险因素的此类患者，则应在其第6-12个月时进行影像学随访，如果随访显示结节稳定，可于第18-24个月时再次复查。

最后，对于6-8毫米的实性肺结节，需要重复2次间隔6-12个月的影像学随访；如果随访显示结节稳定，且患者没有肺癌风险因素，可于第18-24个月时再次复查。

而根据ACCP指南的建议，如果此类患者存在一个或更多的肺癌风险因素，其影像随访的时间则应分别在结节被发现时的3-6个月，9-12个月时进行，当2次随访显示结节稳定时，可于第24个月时对其进行最后1次的复查（表3）。

表3.2005版Fleischner协会指南和2013版ACCP指南对不同大小意外发现实性肺结节的影像学随访和危险分层比较

注释：^†低风险因素包括很小的吸烟史或无吸烟史，以及其他危险因素。
                ^‡高风险因素包括吸烟或有其他危险因素史。
       ^§肺癌的危险因素包括吸烟史和既往的肺癌史。

上述这些建议在一定程度上来自于低剂量CT筛查的结果，该结果显示：直径小于5毫米肺结节的恶性概率低于1%；而5-9毫米大小实性肺结节的恶性概率为2.3%-6 %。考虑到此前已经证实，恶性肺结节的上限体积倍增时间大约为400天，所以，影像学表现稳定2年以上的肺结节为恶性结节的可能性很小。

与此相似，一项涉及3446例肺结节患者的回顾性分析发现，在对＜10 毫米大小实性肺结节为期2年的影像随访期间，每87例结节患者可以发现一个原发性肺癌。

2005 年的Fleischner协会指南对于CT扫描时偶然发现的实性肺结节的处理建议，同以前相比没有变化。其将结节分入高风险和低风险组的分层依据，仍然依赖于患者的吸烟史或其他已知的危险因素。该指南认为，对于低风险患者≤4毫米的实性肺结节，不需进行影像学随访。

而同样大小的实性肺结节，如果发生于高风险的患者，则应在第12个月时，对其进行一次影像学随访；如随访结果显示结节稳定，就不需要再进行额外的影像检查。

对发生于低风险患者的4-6毫米大小实性肺结节，应该在发现的第12个月时，对其进行一次影像学随访；而发生于高风险患者的此类结节，则应在其第6-12个月时进行影像学随访，并于第18-24个月时再次复查。

对发生于低风险患者的6-8毫米大小实性肺结节，也应在其第6-12个月时进行影像学随访，并于第18-24个月时再次复查。而发生于高风险患者的此类结节，则应分别在其第3-6个月、9-12个月，及末次的24个月时进行影像学随访；如果患者的结节在此期间没有发生变化，就不需要再有更多的CT扫描随访。

最后，无论低风险和高风险患者如果出现大于8毫米的实性肺结节，均应遵循在3个月，9个月和24个月时进行CT扫描随访的间隔。如果在随访期间发现结节增长，还应考虑对其进行对比增强CT，PET和/或活检等检查。

ACCP和Fleischner协会指南均不提倡将低剂量CT扫描，作为肺结节影像学随访的方法；然而，为了减少患者的辐射暴露，将其用作一种随访方法也是可以考虑的。表3标示了目前的ACCP指南和Fleischner协会指南，对实性肺结节的管理建议之间的差异。

亚实性肺结节

新的Fleischner协会指南对于那些可以看到肺实质结构的毛玻璃样阴影，和那些伴有实性成分的亚实性肺结节进行了区别对待。因此，典型的毛玻璃样阴影被称为纯毛玻璃样结节（GGN）；而那些肺实质结构模糊，且有实性成分的结节样病变，被称为部分实性的GGN。亚实性肺结节则包括了纯GGN和部分实性的GGN。

此外，孤立性肺结节（无论是纯的或部分实性的GGN）还必须与多发性肺结节做出区分。相比之下，ACCP指南则明确指出，部分实性肺结节是指那些实性成分在50%以上的磨玻璃影。

值得注意的是，新的Fleischner协会指南已不再将先前的吸烟史，作为亚实性肺结节的危险因素。这主要是因为此前的数据表明，没有必要对有或无危险因素的此类患者采用不同的治疗指南。然而，基于对烟草依赖史的危险分层，仍然是Fleischner协会和ACCP实性肺结节指南的一个组成部分（表4）。

表4.2013版Fleischner协会指南和ACCP指南对不同大小意外发现亚实性肺结节的影像学随访和危险分层比较

新的Fleischner协会指南将亚实性肺结节的大小列为了其一个区别对待的特征。该指南认为，对于≤5毫米的孤立性纯GGN，不需要进行CT随访监测（IC级推荐）；这是因为相关数据已证实了此类结节的稳定性，且不容易由不典型的腺瘤样增生（AAH）进展为癌。在这一点上，ACCP指南也与之相同。

然而，对于＞5毫米的孤立性纯GGN，新的Fleischner协会指南认为，应该在其被发现3个月内进行影像学随访，以证实其持续存在；然后，再对其进行至少3年的年度性影像学随访（IB级推荐）。与之有些类似，ACCP指南对此类患者的建议是：对结节进行至少3年的年度性影像学随访（2C级推荐）。

ACCP指南还同时指出，对于那些直径大于10毫米的结节，可能必须在其被发现3个月时进行早期随访。

目前已有分析提示，通过上述的序贯性影像检查，可以避免良性肺结节，以及那些无变化肺结节（包括孤立的AAH病灶、原位腺癌或极低侵袭性腺癌等）的过度诊断。这些建议主要是基于有证据表明，持续存在的纯GGN可能为良性结节的比例高达20%，但其也可能是侵袭前AAH或原位腺癌（AIS）的表现。

在＞10毫米的纯GGN中，浸润性腺癌所占的比例更大，约为10%~50%。此外，也有证据显示，肺结节＞10毫米，以及有肺癌病史患者的肺结节较易出现随访间隔期内的增长。与实性肺结节类似，大的纯GGN也被发现更容易具有侵袭性。

考虑到纯GGN和部分实性GGN都有可能在3个月的时间内消失；因此，对此类肺结节，应在其被发现3个月时进行CT随访，以证实其是否持续存在。

对于孤立的部分实性肺结节的随访，也需要视其大小而区别对待。Fleischner协会对此的推荐建议是，先在其被发现3个月时进行CT随访，以证实其持久性。如果结节持续存在，且实性成分的大小＜5毫米，则需对其进行至少3年的年度CT监测。

考虑到有证据表明，小于5毫米的部分实性GGN可能为AIS或极低侵袭性腺癌的表现，因此，对其选择保守的诊疗措施可能是比较合理的。一项研究表明：年龄，性别，存在较高的肺癌风险，吸烟史，结节的多样性，嗜酸性粒细胞增多或畸形，结节实性部分所占比例较大等，都是结节瞬态性质的预测因素。

Fleischner协会指南建议测量肺结节固体成分的多少，以指导治疗决策。而ACCP指南则主张将结节的总体大小纳入考虑范围。该指南建议对≥8毫米的部分实性肺结节，应分别在其被发现3个月，12个月和24个月时进行CT随访；然后，再额外进行1-3年的年度性CT随访（2C级推荐）。

提出这一建议的证据基础，主要包括有研究显示结节的实性成分在随访期间可有发展；以及实性成分超过50%的肺结节，常常提示为侵袭性恶性结节等。同样，部分实性肺结节越大，其可能是恶性和侵袭性结节的可能性也就越大。更为重要的是，ACCP指南不建议对于≤8毫米的部分实性肺结节进行PET扫描。

而Fleischner协会指南则建议，如果结节的实性部分≥5毫米，就应该对其进行穿刺活检或手术切除。

这一建议的提出主要是基于以下证据，即：①上述的同一文献表明，部分实性肺结节具有增加的恶性倾向，而且其实性成分代表了结节为浸润性腺癌可能性的大小。②有一项研究表明，在那些经低剂量CT筛查首先发现的亚实性肺结节手术切除标本中，恶性肿瘤的发生率高达34%。

而相比之下，同一研究中的实性肺结节在当时的恶性率只有7%。在对结节的进一步分层分析中发现，部分实性GGN及纯GGN在同一时间的恶性率分别为63% 和18%。而且在对结节大小进行了统计学调整后，部分实性GGN与那些实性肺结节或纯GGN相比较，仍然有明显更高恶性概率。

ACCP和Fleischner协会指南对于较大的部分实性肺结节的CT随访建议基本相似（表4）。

上述2个指南分别建议对＞8毫米，或实性成分>5毫米的结节病变，在其被发现3个月时进行一次CT随访。而且这两个组织均建议，对于随访时仍持续存在的此类结节，应使用PET CT对其表征作进一步的了解。

此外，ACCP指南还建议对>15毫米的部分实性肺结节，首选直接采用附加诊断方法的诊断模式。基于可利用数据，Fleischner协会指南也建议，在对8-10毫米大小的部分实性肺结节进行预后判断和术前分期方面的诊断性干预措施之前，应先对其进行PET CT检查。

尽管对于偶然发现的实性和亚实性肺结节的诊疗已进行了上述的总结，但人们对于那些在肺癌CT筛查时发现的此类结节，仍然知之甚少。考虑到进行肺癌CT筛查患者人群所固有的高肺癌风险，对这类肺结节或许应作特别的考虑。

最近发布的USPSTF指南提倡对有30包年吸烟史的目前吸烟者，或戒烟不足15年的曾经吸烟者进行年度性的低剂量肺癌CT筛查。然而，与那些偶然检出的肺结节不同的是，对于低剂量肺癌CT筛查时所发现的肺结节，目前还没有其影像学随访时间间隔方面的建议。

在一项针对肺癌CT筛查研究的系统性综述中，Bach等证实肺癌CT筛查时的肺结节发现率具有很大的差异。其在基线时发现的，需要进行额外检查的非钙化结节的检出率介于11%到51%之间，而此类结节在基线时和随访1年时明确为肺癌结节的比例则介于0.2%到3.7 %之间。这说明绝大多数筛查时所检测到的结节为非癌性原因。

此类结节需要进一步CT随访的必要性介于1%～44%之间，但可惜的是，在该综述所纳入的研究中，并未有详细报告其影像学随访的时间间隔。目前的所有研究，对于CT筛查时所检出肺结节的管理原则均各有不同；而随着更多肺癌CT筛查的完成，这一问题可能会变得更为突出。因此，为此类结节的管理制订标准化的诊疗指南很有必要。

Fleischner协会指南和ACCP指南都是利用肺结节的直径作为其在CT影像上的测量指标。然而，在开展了更大规模的前瞻性研究以后，结节体积分析将可能会取代结节直径，而成为其更常用的测量指标。de Hoop等注意到，在平均33个月的随访期内，13个经肺癌筛查发现的GGN的体积增加了202%，质量增加了254%；而在同一研究中，结节的直径只增加了53%。

另一项研究使用结节生长体积测量指标，随访了69例患者的87个结节，并最终影响了结节的诊疗。在该研究中，有7例患者的结节处理，由等待观察改为了活组织检查，尽管其中只有3例被证实为恶性肺结节。

多发性肺结节

根据Fleischner协会指南的建议，对于多发性纯GGN，如果其直径都小于5毫米，可以考虑在其被发现的第2年和第4年时进行CT扫描随访。这一1C级推荐建议的理由是，有研究显示，在那些先前进行过手术切除的腺癌患者中，其CT随访发现额外AAH病灶的时间多为术后的第2年和第4年。

然而，如果一个纯毛玻璃样结节的直径大于5毫米，且没有明显的优势病变，则应在其被发现后的第3个月时进行初次CT随访；然后，再继以至少3年的年度性CT随访。这一1B级建议的证据基础，来自于支持应对孤立性纯GGN进行重复影像随访的同一研究。

诚然，在有关孤立性与多发性纯GGN的恶性概率评估方面，目前有一些相互矛盾的证据。例如，有一项针对多发性肺结节的研究表明，侵袭性癌在较大的肺结节中更常见。

ACCP目前还没有针对多发性肺结节管理的明确指南。然而，由于现行的ACCP肺癌分期指南必需要有病理诊断，因此，多发性肺结节中最大和/或病理分期最高的结节的状况，对于指导临床决策会有一定的帮助。

与ACCP指南相比较，Fleischner协会指南管理多发性亚实性肺结节的方法有所不同；后者主要采用检测到的优势病变作为选择诊疗方案的依据。

如果多发性肺结节在第3个月的CT复查时仍持续存在，即应选择适当的方法明确其诊断。这对于＞5毫米的部分实性肺结节来说尤其如此，因为此类结节具有更高的恶性肿瘤风险。

这一1C级建议得到了以下证据的支持，即多发性亚实性肺结节，通常会同时存在需要手术切除的原发性肺部恶性肿瘤。而之前的研究也已经发现，在通过肺楔形切除术、肺段或肺叶切除术、及其联合应用所切除的肺组织中，有8%的此类病变为多原发性肺癌。

经胸针吸活检

对于那些估计恶性肿瘤概率为低到中度危险（5%～65%）的实性肺结节，目前的ACCP建议提倡继续对其进行非手术活检。这是因为有一项决策分析表明，考虑到诊断价值及并发症发生率方面的原因，对于那些恶性肿瘤风险介于3%~68%之间肺结节而言，活检应该是其首选。

而基于同一作者之前的研究所示，患者的年龄、结节直径和吸烟史等因素，均能增加实性肺结节通过贝叶斯定理所计算出来的恶性肿瘤的似然比。这样，利用新的似然比就可以对相应结节的适当管理策略做出决策分析。

该研究的作者指出，当使用允许结节倍增的观察性策略时，相关患者的5年生存概率介于0%-12%之间。而当采用活检/观察性策略时，那些癌症概率介于3%~48%之间的肺结节患者，可以取得最长的预期寿命。此外，那些癌症概率介于49%~68%之间的肺结节患者，在采用活检/手术策略时，其预期寿命也会有少量的延长。

经皮经胸针吸活检（TTNB），通常在CT引导下进行，已被证明具有较高的诊断价值。而诸如结节大小、是否接近胸膜，针头大小，针程数，以及是否有细胞病理学家在场等因素，均可影响该项检查的敏感性。Gould等综述了TTNB技术发展期间的11项新研究，并发现受试者的中位数恶性结节比例为68%。

诚然，该技术随时都可能得到非诊断性的结果，其发生率从不足1%到55%不等，但取得非诊断结果的中位数比例小于6%。在该综述所纳入的大部分研究中，TTNB检查的敏感性都大于或等于≥90%；但在3个包含了≤15毫米直径肺结节在内的研究中，其敏感性则下降到了70%-82%之间。

而在另一项包含了≤10毫米直径肺结节在内的类似研究中，其诊断恶性肿瘤的敏感性只有68%。此外，一项涉及114例实性肺结节患者的病例研究显示，当TTNB与患者的临床病史和CT成像等联合应用时，可因为其对诊断的变更，而使良性肺结节的手术治疗比例下降21%。与此相似，TTNB的使用，还可使患者错过手术治疗机会的比例下降3%。

非手术活检在亚实性肺结节诊断中的作用，还没有得到广泛地研究。然而，与实性肺结节相比较，非手术活检在亚实性肺结节诊断中的作用似乎较低，并受到穿刺针大小或穿刺技术的影响。

在一个小的亚实性肺结节队列研究中，Hur等发现，CT引导下的TTNB识别恶性肿瘤的总体敏感性为71%，但其对纯毛玻璃结节（>90%）的诊断敏感性仅为50%。Shimizu等采用CT引导下的TTNB对亚实性肺结节的诊断进行研究，也发现了相似的结果。其中，对于43例以毛玻璃样病变为主的肺结节的诊断敏感性为51%；而对53例以实性病变为主的肺结节的诊断敏感性则为76%。

相比之下，Kim等发现，无论肺结节的大小或其毛玻璃样病变的占比如何，采用CT引导下的18号或20号针芯活检的诊断敏感性均大于90%。

由Infante等进行的另一项额外研究也发现，使用CT引导下的针芯穿刺活检，对亚实性肺结节具有与上述类似的诊断结果。他们在19名受试者中取得了84%诊断率（16例）；然而，在那些获得非诊断性结果的受试者中，有三分之二的人后来也被发现为恶性肿瘤。

部分性地基于这些研究，Fleischner协会的指南不建议对以非手术治疗为首选的纯GGN进行经胸壁针吸活检。这同样是因为该项检查对此类肺结节的诊断率较低，且可能出现误导性的结果。

根据Shimizu等的研究结果所示，当肺结节的直径＜10毫米，且主要成分为GGN时，TTNB对其的诊断率仅为35%。此外，由于纯GGN具有生长缓慢的特性，所以，因优先选择CT随访所导致的手术延迟，并不会造成恶性结节出现更糟的临床分期。

经胸壁针吸活检也并非没有并发症的风险，其常见的并发症为气胸和出血等。一项在美国的四个州所进行的经胸壁针吸活检操作研究显示，其造成的出血、及气胸风险分别为1%和15%，其中，出现需要胸腔插管气胸风险的比例为6.6%。

由于大多数肺结节都是良性的，且仅有低到中度的恶性风险，所以，在选择侵入性诊断方法时，其并发症的发生率将成为主要的决定因素。此外，易并发气胸的风险因素还包括吸烟，慢性阻塞性肺疾病，和年龄介于60-69岁之间等。

此前的单中心研究也发现，老龄，病变较小，病变位置较深，穿刺针需经过肺裂，合并肺气肿，以及穿刺的针程数等，可增加接受经胸壁针吸活检患者并发气胸的风险。

在一项涉及1346例接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗患者的回顾性分析中，研究者发现，以上2药联用是接受TTNB者并发出血的独立危险因素，其比值比（OR）达到了10.1。其他并发出血的独立危险因素包括使用了切割针，病变为小的GGN，以及结节位于肺实质“深”处等，其OR值分别为3.22、1.94和1.17。

然而，上述任意一种抗血小板药物在单独使用时，只要其能在准备阶段提前2.6天停用，就不会成为TTNB操作时并发出血的危险因素。

支气管镜检查

根据定义，直径＜3厘米的肺结节，以及周围型肺结节，都属于超出了支气管镜可视化的肺段支气管以外的病变。然而，支气管镜检查仍可作为一种微创的替代性检查，用以避免在周围型肺结节诊断过程中不必要的外科手术。

采用支气管镜检查的诊断方法包括支气管肺泡灌洗术，细胞学刷检术，经支气管肺活检术（TBBx），经支气管针吸活检术，径向探头支气管内超声（R-EBUS）引导下的经支气管针吸活检及检查，电磁导航支气管镜检查，超细支气管镜检查，虚拟支气管镜导航（VBN）支气管镜检查，以及上述检查的组合应用等。

常规支气管镜检查对于肺结节的诊断敏感性差异很大。Rivera等发现，其对小于2厘米，和大于2厘米肺结节的诊断敏感性分别为34%，和63%。而Van't Westeinde等在针对平均直径为14.6毫米肺结节的研究中发现，常规支气管镜检查对这些结节的诊断敏感性非常低，仅有13.5%。

值得注意的是，在使用常规的白光支气管镜进行检查时，结节的可见性是预测操作能否成功的一个重要因素。当肺结节在常规支气管镜下可见时，其诊断敏感性将会提高到81%。

通过透视引导下的支气管镜检查，对直径小于2厘米结节进行TBBx的诊断敏感性介于5%到76%之间，其中位数为31%。由Schreiber等进行的一项荟萃分析也证实，该方法对于相同大小结节（＜2 cm）的总体诊断敏感性为5%-76 %，平均为33%。

Ost等发现，使用包括透视、针吸活检、支气管肺泡灌洗、以及TBBx 等在内的常规支气管镜检查方法，对于周围型肺结节的诊断敏感性为76%。

此外，包括结节的位置、大小、结节是否与支气管相通，以及尝试取样的次数等在内的多种因素，均可影响支气管镜诊断的准确率。常规支气管镜检查对于待检结节大小的阈值要求似乎应该是2厘米。这是因为其对＜2厘米肺结节的诊断率和敏感性均非常低。

而电磁磁导航技术，R-EBUS和VBN等支气管镜导航技术，可能会有助于我们提高对肺部结节的诊断能力。

R-EBUS技术（20 MHz探头，2.5毫米直径）的引入，使我们可以对超出气道支气管内表面以外的病变进行评估。其可以穿透5厘米的组织，并生成360º的详细图像。检查时，超声探头是通过支气管镜的工作通道前进，直到其发现结节为止。

在使用R-EBUS技术进行检查时，充满空气的正常肺组织表现白色的图像，因而实性病变的低回声与周边的高回声之间会有清楚的界限。为了能更好地接近病变结节，改进后的该技术还可采用导引套管（GS）作为支气管镜工作通道的延伸。

由Steinfort等进行的一项系统评价研究显示，通过R-EBUS技术对任意大小的肺结节进行检查时，其识别出肿瘤的敏感性为73%；而对于小于2.5厘米的肺结节，其识别敏感性为71%。然而，由于R-EBUS技术在采样时，操作者不能实时直接看到靶病变，这也使得其诊断能力受到限制。

此外，超声探头相对于结节的位置（对着结节或擦过结节），对其诊断率也有显著的影响。与探头偏过结节时相比较，当探头直接指向病变时，其活检成功率将是前者的8.17倍。

此前，已经有研究对支气管内超声（EBUS）引导下的穿刺活检，与传统的CT引导穿刺活检方法进行了比较。

例如，Fielding等比较了CT引导下的穿刺活检，与通过GS 进行的EBUS引导下的穿刺活检的效果。结果发现，对于平均大小为29毫米的肺结节而言，通过GS 进行EBUS引导下穿刺活检时的整体诊断率为66%（结节没有接触或已接触到脏层胸膜时的诊断率分别为74%，和35%）。

而CT引导下的穿刺活检，对于平均大小为37毫米的肺结节的诊断敏感性为64%，并且其并发气胸的比例明显更高（分别为28%和1%）。然而，当肺结节已接触到脏层胸膜，且没有被肺组织所包绕时，实施CT引导下的穿刺活检术后，患者的气胸发生率将会明显降低（2.6% vs 31.7%）。因此，病变的位置也与诊断方式的选择有关。

电磁导航支气管镜（ENB）所依据的原理是：在患者周围创建一个磁场；使用一个传感器装置来检测相关目标在磁场空间中的位置；通过一个界面来显示目标在空间中的位置，并输入期望的目标位置和来自CT三维重建时的CT扫描数据，使之与上述磁场重叠；最后，检测目标的CT扫描三维重建图像被叠加到基于磁场和传感器所形成的，患者的真实解剖结构上。

在美国，目前有以下两种商用的ENB系统，即：i-Logic（美国马萨诸塞州Mansfield市Covi-dien公司生产）和SPinDrive（美国密苏里州圣路易斯市Veran医疗技术公司生产）。这两种系统都需要有一个使用优化方案取得的初始CT扫描图像，以便用于ENB的目标设计和磁场与CT扫描解剖图像的叠加。

Gex等最近进行的的一项系统评价显示，使用ENB检测恶性肿瘤的诊断敏感性为71.1%；总体诊断准确率为73.9%；阴性预测值为52.1%。其并发症的发生率与传统的支气管镜检查类似。其中，气胸发生率为3.1%（1.6%需要胸腔插管）。

目前最大的ENB前瞻性研究是一项随机对照试验，其对使用ENB，R-EBUS，以及ENB/R-EBUS联合检查的三组患者进行了比较。结果显示，ENB检查的诊断率为59%，这一比例与其他的ENB研究结果相似；并且与径向EBUS检查69%的诊断率也基本相当。

然而，在该研究中，ENB或R-EBUSE单用组，与NB/R-EBUS联合检查组相比较，联合检查组的诊断率显著增加至88%。在同一作者的另一项系列研究中，与使用R-EBUS识别病变相比较，ENB导航对于那些在径向EBUS检查时不能看到的目标病变，有非常高的诊断率（93 %对48%）。

外部直径小于3毫米的超细支气管镜可插入到第六级以后的支气管内，但这种支气管镜只能到达有支气管相通的结节，再加上其吸引能力较差，及其可以通过工作通道的活检钳尺寸较小等原因，使应用范围受到了限制。目前，超细支气管镜检查对小于30毫米大小周围型肺结节的总体诊断率介于57%到81% 之间。

另一种不同于ENB的导航技术是VBN。后者可以通过虚拟支气管镜图像，引导操作者将支气管镜沿外周支气管接近周围型肺结节。与ENB不同，该方法不需要建立磁场或使用传感器来检测结节的位置，只使用CT扫描所提供的信息即可。美国目前可用的VBN系统由加利福尼亚州芒廷维尤的Bronchu技术公司生产。

一项随机对照试验对超细支气管镜与VBN检查对周围型肺结节的诊断效果进行了比较。结果发现，VBN辅助组的诊断率为67.1%，与非VBN辅助组的59.9%相比较，无显著性改善。

Wang等基于39项研究所做的一项荟萃分析共包含了3000多例患者。结果发现，在对外周型肺结节进行诊断评估时，使用导航技术可增加支气管镜的诊断价值。在该分析所纳入的所有研究中，其合并后的诊断率为70%。其中，以GS导航的效果稍优，为73%；而ENB的效果则稍差，为67%。

在并发症方面，其合并后的气胸风险为1.6%，而发生需要胸腔插管的气胸风险为0.7%。与CT引导下的穿刺活检相比较，这些操作的并发症发生率大大降低，尽管其诊断率也有所下降。

在NLST针对肺结节的研究中，采用支气管镜活检或针吸活检的并发症发生率分别为9.2%，和21.2%；而来自手术活检的严重，或中、小并发症的发生率均高达32.4%。相比之下，支气管镜活检的并发症率是最低的。

手术切除

对于恶性肿瘤概率高（＞65%）的肺结节的治疗，尽管更新后的ACCP指南，因为缺少电视辅助胸腔镜手术（VATS）相关并发症的详细数据，而宁愿选择行胸腔镜肺楔形切除术；但VATS还是在逐渐成为常用的推荐策略。对肺结节进行手术活检的潜在好处是显而易见的，其可以提供一个几乎是肯定的诊断，以及可能的相应治疗。

通过外科手术对肺结节进行评估，可产生较多的相关并发症。据NLST报告，接受肺结节外科治疗患者的60天重要严重并发症发生率为13.9%，而死亡率为1%。

相比之下，荷兰-比利时的肺癌筛查试验（NELSON）发现，开胸切除术后的较小并发症发生率为47%，严重并发症发生率为10%。而在接受VATS后的患者中，只有38%的患者出现了≥1个的轻微并发症，且没有重要并发症发生。但上述2种治疗方法的30天死亡率均为零。

在考虑对结节进行治疗和诊断性切除的可能性时，明确需要切除多少肺（即，肺叶和肺段切除术）就变得具有重要意义。然而，一些结节的诊断在那时可能仍不明确，所以，要决定为患者切除多少肺会更加困难。

此时，一个比较常用的策略是先行肺楔形切除术（如果可能的话）和冰冻切片检查，然而，这种方法可能不太可靠，而且也不适合在VATS治疗时选用。在肺叶切除术与亚肺叶切除术治疗肺结节的效果比较方面，迄今唯一已公布的随机对照试验表明，上述不同手术方法之间的局部复发率有双倍的差异。

其中，肺叶切除术的局部复发率为2%，肺段切除术和肺楔型切除术的局部复发率则分别为4%和9%复发。年龄也可能是影响肺结节手术切除预后的因素之一。根据美国国家监测、流行病学，和最终结果数据库的资料所示，对于年龄>71岁的肺结节患者而言，实施肺叶切除术的效果并不优于有限度的肺切除。

考虑到细支气管肺泡癌和早期非小细胞肺癌发展缓慢的性质，对于磨玻璃样病变和小的肺结节（小于2厘米）采用亚肺叶切除术（肺段切除术）可能是比较合理的。为了帮助人们更好地明确亚肺叶切除术在肺结节治疗中的作用，一些相关的随机对照研究目前还在继续进行中，其中包括CALGB-140503, JCOG0802/WJOG4607L calgb-140503 IES，jcog0802 / wjog4607l等。

结论

随着USPSTF最近对于年度肺癌筛查建议的采纳，临床医生将要同时面对那些偶然发现或筛查时发现的肺结节的处理。

尽管NLST已证实，年度肺癌筛查可使肺癌的死亡率相对减少，但其也注意到此类筛查的假阳性率高达24%。因此，与患者进行坦诚讨论，并对其进行危险分层是很有必要的。而肺癌的生物标志物可能对将来的结节分层过程有所帮助。

对于肺结节的管理可能会遇到众多因素的挑战，包括权衡早期肺癌诊断，与无益的侵入性检查相关并发症之间的得失等。此外，当地可用的专业水平，也是选择侵入性检查方法的一个重要决定因素。而对于肺癌筛查过程中所发现的肺结节该如何随访，也需要进一步的研究来加以确定。

专家评论

肺结节的管理对于识别那些可以通过手术治疗，并为患者提供最好生存机会的早期肺癌而言，仍然至关重要。然而，由于绝大多数肺结节都不是恶性的，因此，找到一个最准确、最安全、且侵入性最小的诊断方法，已成为临床医生在肺结节管理中不得不面对的挑战。

对于偶然检出性肺结节的管理，现有的相关协会指南相对容易遵循。其在Fleischner协会指南 和ACCP建议之间的细微差别（表5），并不会影响临床医生的实际应用。

表5.第3版美国ACCP指南与2005版及2013版Fleischner协会指南对实性和亚实性肺结节处理建议的相似性和差异

根据目前的可用证据来看，上述两套指南都是适合临床应用的。但需要注意的是，上述指南都使用了结节直径，而不是CT容积分析，作为结节增长的监测指标，所以，其有可能造成较高的假阳性率和活检阴性率。

此外，对于肺癌CT筛查时所发现的肺结节而言，其风险分层和预测模型仍严重缺乏。目前，广泛实施常规的小剂量肺癌CT筛查，而没有针对所发现肺结节放射学随访间隔的适当指导，可能是有些草率了。

最后，为了能使肺癌筛查更加有效，我们可能还需要其它的检查来对相关的CT发现进行危险分层。在这方面，生物标志物尽管不是一个新概念，但仍有必要对其作进一步的实验研究。鉴于非小细胞肺癌的临床多样性性质，检测一组遗传标记物，将有助于发现所有类型的非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

五年展望

未来的肺结节管理需要有更好的风险评估策略，用以确定结节的癌症风险。同时，还需要对现有预测模型加以改进（可能会包含肺癌的生物标志物），以便其可以更准确地预测结节的恶性风险。由于肺癌CT筛查计划的实施，肺结节的检出率可能会有所增加，并导致更多的侵入性诊断检查，所以上述预测评估工具显得尤为重要。

另外，当我们发现小的肺结节时，需要对其拟采用诊断性检查的并发症和诊断价值等，进行更为严格的评估。目前人们正在开发改良的肺小结节活检方法，这一努力还将会继续。采用CT容积分析取代结节直径测量，来对肺结节进行危险分层，可以提高对结节增长大小的检测灵敏度，但其好像并不能改善人们对肺结节恶性概率的整体预测能力。

未来5年的研究目标应集中在提高侵入性诊断方法的选择决策能力，以及改进现有的诊断方法等方面。

关键问题

美国胸科医师学会和Fleischner协会，最近都更新了其对偶然发现的实性和亚实性肺结节的治疗指南。但目前还没有针对那些在肺癌CT筛查时所发现的此类结节的明确指南。

风险分层是肺结节管理过程中的一个组成部分。但目前还没有良好的预测模型，可用来评估具有中度恶性肿瘤风险患者所存在的肺结节的恶性概率。

基于肺结节的恶性概率，以及结节术前分期的需要，建议将正电子发射计算机断层扫描用作某些肺结节患者的检查手段。

美国胸科医师学会和Fleischner协会所建议的结节影像复查间隔基本相似，但两者之间仍存在细微的差别。

经支气管针吸活检在肺结节的诊断中具有一定的作用。当根据结节的恶性概率、大小，及其是否容易接近等资料，有针对性地选用该方法时，其诊断价值会更大。

支气管镜活检术有许多不同和新兴的改良方式存在，但其诊断准确性仍有很大的差异。此外，区分出哪些患者应放弃支气管镜活检也很重要。

提倡对没有转移性疾病证据，且恶性肿瘤可能性高（＞65%）的结节进行外科诊断，并同时进行根治性切除。

编辑： 士心    来源：丁香园