Nature:血液肿瘤DNA可用于指导癌症治疗

作者:ritaritarita    2014-08-08
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2012年,英国癌症研究所学者在对肾癌的研究中发现,肿瘤遗传突变具有多样性,故组织活检如管中窥豹,不足以准确判断癌症。活检细微差池可导致患者决然不同的生存期,虽然活检可提供癌症静态状况辅助靶向治疗,但无法准确显示癌症进展。因此研究者在积极寻找一种新的肿瘤标志物。

癌细胞破裂和死亡时释放出内容物,包括循环肿瘤DNActDNA)。正常的细胞残骸由清道夫细胞(如巨噬细胞)清除,然而清道夫细胞应付不来肿瘤大而增殖快的细胞。

随着检测技术发展,与传统活检相比ctDNA可以提供更全面的癌症信息。但是,不同人的ctDNA水平差异较大,且不易检测,尤其是肿瘤的早期阶段。ctDNA能否提供肿瘤确切信息和帮助患者提高生存率,还有待更大型的研究来验证。上述问题如能解决,ctDNA可帮助医生调整治疗方案,从而实现个性化医疗。

事实上,早在1948年科学家已对人体血液中的循环DNA有所报道,1977年发现癌症患者的循环DNA17年后研究显示循环DNA自于肿瘤。循环DNA首次实际应用并不在癌症领域。1997年香港中文大学Dennis Lo成功展示了怀有男胎的孕妇血液中含有胎儿的Y染色体。这是产前诊断领域的一次革命。癌症中ctDNA的研究慢慢才赶上,因为肿瘤DNA比胎儿DNA更难检测,且早期测序技术有限。

在过去十年,BEAMing扩增法的应用使DNA检测技术灵敏度大大提高。2007年,该技术开发者美国约翰霍普金斯大学Bert VogelsteinKenneth Kinzler18名肠癌患者的ctDNA进行了跟踪。研究显示,术后仍检测到ctDNA的患者,基本上都出现了复发,而术后未检测到ctDNA的患者,肠癌无复发。

该项研究结果表明,ctDNA能展现患者对手术的应答情况。研究者在其他癌症中得到了类似结果,包括卵巢癌、乳腺癌以及其他器官肿瘤,比如胰脏、膀胱、皮肤、胃、食道、肝脏和头颈。(脑癌除外,因为血脑屏障使肿瘤DNA无法进入血液。)

循环DNA比蛋白类标记物优越。与蛋白类标记物相比,ctDNA检测很少出现假阳性,因为ctDNA来自肿瘤细胞基因组突变。另外,ctDNA半衰期短,能准确反映肿瘤当前情况。剑桥大学和约翰霍普金斯大学合作团队研究表明,检测乳腺癌和肠癌时,ctDNA比蛋白质指标更灵敏,可跟踪肿瘤的消失、扩散和复发。该团队也表示,ctDNA比循环肿瘤细胞更灵敏,更适合成为癌症的生物学指标。

ctDNA能监测肿瘤的进展和适应性改变进。为何那么多靶向治疗以失败告终,癌症是怎样发展出抗性的等问题将得到解答。监控癌症进展的传统方法为多次活检,然而癌症晚期患者通常有好几个需要检测的肿瘤,单个肿瘤的不同部位可能存在不同的抵抗机制,而且活检存在风险。相比之下,血检就容易多了。 

2012年,Diaz团队研究表明,比传统方法相比,ctDNA检测技术能更早监测到肿瘤进展。Rosenfeld团队则利用ctDNA揭示了癌症抗性的发展路径。及时发现癌症抗性,能尽早停用不起作用且昂贵的药。发现潜在抗性的突变,有助于寻找有效的癌症疗法或者药物组合。

目前ctDNA还无法成为临床上的主要诊疗手段。首先,最灵敏的ctDNA检测(例如BEAMing)需事先知道想要检测的突变基因:通过活检、测序和分子探针等流程。虽然外显子组测序无需预先知道肿瘤信息,但成本高。斯坦福大学Maximilian Diehn的研究团队将肺癌常具反复突变的基因组序列进行测序,该技术可用于每个肺癌患者。目前,该团队正将此技术用于其他癌症,并在临床试验中加以验证。

活检技术通常不能很好的检测早期癌症。研究显示,ctDNA能检测出所有II级以上肺癌,但只检测出了一半I级肿瘤,因为晚期癌症释放更多的DNA,这将限制ctDNA的癌症筛查作用。是否提高检查灵敏度即可解决该问题?然而我们还需考虑ctDNA是否来自未知肿瘤或转移癌,患者死后立即活检并与患者生前的ctDNA进行比较可解决该疑问,但难以实施。

目前最大的问题是:准确的肿瘤信息能否挽救患者生命或提高生活质量?靶向治疗显然更为重要。但ctDNA检测总归是一项新技术,其应用还需要探索。


编辑: xubiyu    来源:丁香园

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