结直肠癌综述
本文是一篇关于结直肠癌的研究进展，于2014年4月26日由 Hermann Brenner发表于《柳叶刀》杂志。
结直肠癌是当今最常见的疾病之一，每年全球有约120万名患者被确诊为结直肠癌，而有超过60万名患者直接或间接死于结直肠癌。其在各地区的发病率有显著差异，这与所谓西方式生活有密切联系。男性结直肠癌的发病率高于女性。此外，结直肠癌的发病率会随着年龄的增大而增加，比如发达国家的结直肠癌发病中位年龄为70岁。
虽然遗传因素是结直肠癌的的危险因素，但大部分结直肠癌都是散发的，并在几年内以腺瘤-肿瘤的形式发生。
当前结直肠癌最主要的治疗手段是外科手术、新辅助放射治疗（患者是直肠癌）以及辅助化疗（患者为III、IV期或高风险的II期结肠癌）。
在生存期方面，I期患者的5年生存率可达90%以上，而IV期患者只有略大于10%的生存率。内镜或血液筛查已被证实能有效降低结直肠癌发病率和死亡率，但大部分国家仍未开始实施有组织的筛查。
1、流行病学分析
1.1发病率和死亡率
结直肠癌是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位于第三位和第四位。每年有120万新确诊的病例，并且有超过60万名患者死于结直肠癌。结直肠癌发病率在50岁以下年龄段较低，但会随着年龄的增大而增加。发达国家的结直肠癌发病中位年龄为70岁。
该病在欧洲、北美和大洋洲较为多发，而在南亚、中亚及非洲则比较少见。如图1所示，在2008年，按每百万人标准人口计算的年龄标准化发病率从4.3（中非，男性）到45.7（澳大利亚和新西兰，男性）和3.3（中非，女性）到33（澳大利亚和新西兰，女性）。
图1.2008年预计男性结直肠癌年龄标准化发病率
原来的一些低风险国家，如西班牙、东欧及东亚的几个国家，被发现其国内飞速增长的发病率与所谓的西方式生活有密切联系。而包括美国的一些发达国家则随着结直肠镜筛查及结直肠息肉切除术的广泛使用，其结直肠癌发病率正呈现稳中有降的态势。
2008年，按每百万人标准人口计算的年龄标准化死亡率从3.5（中非，男性）到20.1（中欧和东欧，男性）和2.7（中非，女性）到12.2（中欧和东欧，女性）。
自从二十世纪80年代以来，由于早期的发现与治疗，一些发达国家的结直肠癌死亡率正在不断下降。但在医疗条件不好的地区，如中美、南美和中国的农村地区，结直肠癌的死亡率仍在不断上升中（如图2）。
图2.1955-2010年间部分国家的男性结直肠癌年龄标准化死亡率变化趋势
1.2预后
在过去的几十年中，很多国家的结直肠癌生存率都有所提高。尤其是在一些高收入国家，如在美国、澳大利亚、加拿大及一些欧洲国家的结直肠癌5年生存率已经达到了65%以上。但相对的，在一些低收入国家这个值还不到50%。
结直肠癌的预计生存期会随着发病年龄的增大而减少。而对于年轻人，女性的生存率高于男性。
结直肠癌的疾病分期是最重要的预后因素。比如，2001年到2007年间，美国不同分期的结直肠癌患者的5年生存率分别为90.1%（I期），69.2%（II期和III期）和11.7%（IV期）。
危险因素与预防
1.3风险因素及预防
与肺癌不同，大部分的结直肠癌不只有一个风险因素。除了年龄和性别，还有很多的危险因素值得注意，如结直肠癌家族史、炎性肠病、吸烟、过量饮酒、食用大量的红色的加工肉类（主要是指加工的四条腿的动物肉）、肥胖以及糖尿病等（具体见表1）。而这些风险因素中又以结直肠癌家族史和炎性肠病与结直肠癌的关系最为密切。虽然其他的风险因素在理论上可以避免，但现实生活中他们却更常见，并在结直肠癌发病史中扮演了极为重要的角色。
表1.结直肠癌的危险因素回顾
新的证据表明，感染幽门螺杆菌、梭杆菌属细菌及其他的一些潜在传染病原体可能与结直肠癌的发病有关。
结直肠癌的预防方法包括体育锻炼，使用激素替代疗法，服用阿司匹林以及使用内镜切除癌前病变（腺瘤）。另外，一些研究表明，饮食中加入丰富的水果、蔬菜、五谷杂粮和鱼对结直肠癌有预防作用。对于高血脂人群，他汀类药物的使用也有利于降低结直肠癌的发病概率。
最后，一些流行病学研究显示人体内维生素D的含量与结直肠癌发病呈负相关。但其机理尚待进一步研究。
结直肠癌的发病还与遗传密切相关。根据一项大型的双生子研究结果，34.35%的结直肠癌风险可归因于遗传因素。这个遗传因素除了传统意义上的结直肠癌家族史以外，还包括家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）。全基因组关联研究却发现越来越多的单核苷酸多态性（SNPs）与结直肠癌的关联并不大。荟萃分析表明，与结直肠癌相关的SNPs只占结直肠癌风险的很小比例，而且他们在与已知的环境风险因素相互作用时并不占主导地位。
2、病理分期
结直肠癌是根据局部浸润深度（T分期）、淋巴转移情况（N分期）和是否有远端转移（M分期）来进行分期。并根据分期情况来决定治疗。虽然根据UICC的TNM分期可以从整体上指导规范化治疗并评估预后，但具体到个人，这两者都无法达到（在NCCN治疗指南与个体化治疗齐头并进的背景下，这句话很值得玩味。）。尤其是UICC分期为II期和III期的患者。
事实上，有相当多的患者并没有从化疗中获益。因此，提高肿瘤的信息标记可以帮助那些有高复发风险的患者从辅助治疗中收益。
3、分子发病机制
结直肠癌的分子发病机制是基因突变。最近二十年间的多项研究表明基因突变与结直肠癌的预后和治疗方案关系密切，也因于此，很多靶向治疗药应运而生。
3.1腺瘤 - 癌序列
不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，但它发展成结直肠癌往往需要10年以上。70%以上的腺瘤形成都伴有APC基因突变，这似乎预示着APC基因突变与结直肠癌的癌前病变关系密切。此外，腺瘤-癌的进展通常还伴随着KRAS基因的激活以及P53抑癌基因的表达抑制。这些特性的基因突变往往伴随着染色体数目和结构的变化。（如APC基因突变源于5号染色体上的5q21遗传缺失，p53基因表达受到抑制则被认为是17号染色体17p13.1的遗传缺失。）
然而，散发性结直肠癌中15%以上是通过完全不同的分子发病机制发生的。比如说锯齿状病变，这是这种典型的癌前病变往往表现为CpG位点的甲基化和BRAF基因的突变。这些病变很不起眼，因此在结肠镜筛查时往往难以识别。
大部分老年人，特别是老年女性广基锯齿腺瘤所引起的结直肠癌均表现为高度的微卫星不稳定性（high-level microsatellite instability，MSI-H）。
3.2遗传方式
大约3%-5%的结直肠癌来自遗传。遗传性结直肠癌是一种非常值得进一步研究分子机制的肿瘤。从遗传角度上看，肿瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。
遗传性结直肠癌的最常见形式有两种，分别为遗传性非息肉病性结肠癌（林奇综合征，估计等位基因频率1:350至1:1700）和家族性腺瘤性结肠息肉病（估计等位基因频率1:10000）。这两种结直肠癌都是常染色体遗传疾病。
3.3错配修复缺陷和MSI-H
错配修复基因缺陷型结直肠癌的特点是累积许多通过染色体微卫星分布的基因缺失和插入错误。MSI-H肿瘤呈现以下特点：定位在近端结肠；患者年龄小于50岁（遗传型）或老年人（散发型）；同步发生其他肿瘤；局部病灶较大，且很少发生器官转移。
MSI-H的组织病理学特点为较差或混合性分化（高分化）和肿瘤浸润淋巴细胞的密集浸润。90%的MSI-H型肿瘤至少有一种DNA错配修复蛋白的失表达。
虽然DNA错配修复基因的失活看起来更像是加速而非启动结直肠癌，但在肿瘤发展中DNA错配修复启动的确切时间仍未可知。
4、与预后和治疗有关的分子标志物
4.1微卫星不稳定
除了遗传性结直肠癌，微卫星不稳定检测可以提供有效的预后信息和治疗反应。根据一个集合了32例研究（共有7642名结直肠癌患者）的系统评价显示，有MSI-H的患者预后比微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）的患者好（总生存期的危险比为0.65）。此外，MSI患者似乎不能从5-FU化疗方案中获益，故伊立替康是他们的基础化疗药物。但这个结果目前还存有争议。这些发现使得“是否该给那些接受辅助化疗的结直肠癌患者进行肿瘤分子学分析”的争论一直存在。
4.2免疫系统细胞浸润
MSI-H表型与相关的高密度肿瘤浸润淋巴细胞关系密切。这种联系可能来源于一个自身的抗肿瘤免疫应答，这种免疫应答可有助于改进MSI-H结直肠癌的预后。局部免疫细胞浸润已被证明是一种有效的预后因素。结直肠癌患者（无论UICC分期为几期）病灶中心若显示有CD45 R0阳性及CD3阳性淋巴细胞密集浸润，可以有良好的预后。反之，低淋巴细胞浸润是独立的不良预后的因素。
所以，当前各国都在努力开发一种新型的免疫学分类方法来进行结直肠癌的预后分期。
4.3 KRAS和其他作为预后指标的基因突变
分子标记中最突出的例子是已经进入临床常规检测的对转移性结直肠癌患者进行的KRAS基因检测。KRAS基因突变的结直肠癌患者对抗EGFR治疗效果很差，从而使得单药治疗的有效率从20%降至0%。而BRAF基因突变与EGFR的关系则尚需进一步研究来确定。这种基于复杂的基因突变和表达模式的新型分类系统可以用于区分患者以制定个体化治疗方案。
总而言之，通过分子分型鉴定可以对不同类型的结直肠癌的预后进行判断。MSI-H的患者一般预后较好，而MSS和CpG位点甲基化的患者一般预后极差。
5、诊断和分期
结直肠癌主要是由内镜取出的组织学标本来确诊的。2%-4%的患者在确诊结直肠癌后会被强制性进行完整的结肠镜或CT结肠成像检测来排除其他同步发生的肿瘤。如果根治性切除术术前无法做到，应该在术后六个月内行结肠可视化检测。
对于直肠癌，诊断时精确的局部分期是必须的，这也是新辅助治疗的重要依据。除了到肛门口的准确距离，肿瘤侵袭的范围也是很重要的。超声内镜检查作为一种非侵入性的检查手段，可以区别肿瘤是否浸润，从而判断直肠癌的T分期。所以，超声内镜是局部肿瘤分期的可选方法之一。当然，最可靠的还是MRI。但由于新辅助治疗过程中辐射的影响，不管哪种方法检查的结果都不是百分百可靠。
对于结直肠癌的诊断中，远处转移也是很重要的一项指标。约20%的患者在诊断出结直肠癌时就已经发生了远处转移。远处转移最常见的位置是肝脏。因此，所有的结直肠癌患者均应做一个肝脏影像学检查以排除转移。
一项前瞻性研究的荟萃分析结果表明，CT排除肝转移的敏感性要略低于MRI，特别是对于那些直径小于1cm的病灶。而腹部B超的敏感度要远低于前两者。不过，使用超声造影可以大幅度增加敏感性，其效果可达到多层螺旋CT的的程度。
在法国，有2.1%的新诊断结直肠癌患者时就有肺部转移。其中直肠癌患者比例大约是结肠癌的三倍。使用肺部CT的小范围研究表明9-18%的直肠癌患者伴随有肺转移。虽然检测结直肠癌患者肺部转移情况的临床效果还是未知的。但结直肠癌分期时常常推荐做一个X光片。考虑到肺部转移的发生率，对那些直肠癌局部晚期的患者进行肺部CT检测也很有道理。
虽然结直肠癌还会转移到其他部位，如骨骼、脑等，但目前尚未有证据支持常规检查这些位置。此外，数据并不支持在没有怀疑有远端转移时进行PET-CT筛查。调查显示，虽然使用PET-CT（相比于使用CT筛查）更有可能发现肝脏转移从而获得手术机会（或减少为所谓的腹腔镜手术），但这些都对生存期无任何影响。
6、评估与治疗
6.1多学科小组的作用
和其他肿瘤一样，结直肠癌也应该由多学科小组进行评估。多学科小组应包括外科、肿瘤科、消化科、放射科、病理科医生以及放射治疗师。对于某些远端转移的情况，肝胆外科或胸外科医生也是必要的。
那些发生远处转移的结直肠癌患者和局部切除前需要新辅助治疗的直肠癌患者都需要在开始治疗前进行评估。对于那些没有远处转移征象的结肠癌患者，手术后的进行辅助治疗的评估也是足够的。
总而言之，多学科小组的评估可以减少直肠癌患者的过分切除，并增加结肠癌患者的辅助治疗率和IV期患者的手术率。一项研究显示，丹麦（所有医院都有多学科小组）增加了患者MRI的使用率和减少了围手术期死亡率，但对生存期没有影响。
6.2手术
标准的外科治疗直肠癌的手术是全直肠系膜切除术，即切除直肠及直肠周围系膜。完整的切除直肠系膜很重要，因为这可以达到完全清扫直肠周围淋巴结的目的。已经有多项研究表明清晰的侧缘的重要性（即所谓的环周切缘）。一个明显的环周切缘通常被定义为肿瘤与切缘的距离大于1mm。如果距离小于等于1mm，这将增加患者局部复发和远端转移的风险。手术中如果发现肿瘤扩散超过直肠系膜筋膜，那切除的范围也需要扩大。
在结肠癌手术中，病灶与相应的淋巴结也会被切除清扫。手术的程度是由肿瘤的位置以及供给的血管所决定的。这个直肠癌直肠系膜切除术类似。一些专家提出结肠癌手术中进行完整的结肠系膜切除术，这样会导致更多的结肠系膜和淋巴结被清扫。但这样做的风险和收益需要进一步研究证实。
开放性手术曾经是结直肠癌患者唯一的选择。然而，腹腔镜切除术已经迎头赶上发展成为一个可供选择的方案。几个荟萃分析表明，腹腔镜手术进行直肠癌根治术达到的长期效果与开放性手术一致，且需要输血的患者更少（3.4%：12.2%）；肠道功能恢复更快（首次排便天数3.3天：4.6天）；住院时间更短（9.1天：11.7天）。当然，腹腔镜切除术所需要的时间更长（208分钟：167分钟），操作成本也更高。一些证据还推荐使用机器人进行直肠癌切除术，但仍需进一步数据支持。
6.3 新辅助治疗
自从有了全直肠系膜切除术，直肠癌术后局部复发率出现了大幅度的下降。van Gijn和他的同事已经证明了结直肠癌患者新辅助放疗后再进行全直肠系膜切除术和新辅助治疗可以降低肿瘤的局部复发率（整体上5%：11%，III期9%：19%），这显示了新辅助治疗的重要性。
现在的问题是对谁治疗和怎么治疗。I期患者除了手术外不需要接受任何额外的治疗，因为他们的局部复发率很低（约3%），进行新辅助治疗的收益非常小。III期患者可以从新辅助治疗中获益，而II期患者是否获益尚不清楚。目前被普遍接受的观点是T4期和晚期T3期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜）患者可以从新辅助治疗中获益。但业界仍对于那些T3肿瘤距离直肠系膜筋膜1mm以上（无论N分期情况）的患者使用新辅助化疗的收益有所怀疑。当前有一个OCUM试验来论证。
相比于定时放疗，新辅助治疗的效果要优于辅助治疗，它同时能降低局部复发率和毒副作用。但是，问题的关键在于短程放疗（5*5Gy）和长程放疗（50.4Gy）联合化疗那个效果更好。在美国和一些欧洲国家，长程放疗是首选的；而另一些欧洲国家（如瑞典、挪威、荷兰等）则主要使用短程放疗。
短程放疗一般都是配合手术，很少出现延迟。因此，短程放疗并不能明显的减小肿瘤。对于那些要减小肿瘤的T4或T3肿瘤浸润直肠系膜筋膜的患者，长程放疗联合化疗是首选方案。在一项随机试验中，长程放疗对于环周切缘的实现率明显低于短程放疗（4%：13%）。
T3期肿瘤患者的理想治疗方案目前尚不清楚。第一个随机试验比较短程放疗和长程放疗联合化疗治疗T3期直肠癌的结果表明，长程放疗联合化疗的局部复发率低于短程放疗，尤其是对于病灶在远端直肠的患者，但差异没有统计学意义。其他数据也同样表明，对于病灶在远端直肠的T3期患者，长程放疗联合化疗似乎是首选。但对于病灶在近端直肠的T3期患者，如果肿瘤并没有浸润直肠系膜筋膜，短程放疗效果更优。大多数的此类研究都使用氟尿嘧啶联合放化疗，其实卡培他滨也是一个不错的选择。
当前，很多机构都在研究化疗联合短程放疗的时机和延迟手术的收益。大部分研究都未发现使用放疗可以改变远端转移率和总生存率的证据。
新辅助治疗在晚期结肠癌治疗中的作用的数据仍不充足。一项包含150名局部晚期接受放射治疗的患者的研究显示，术前化疗时可行的。术前化疗的毒性和围手术期并发症都是可接受的，而患者的R0切除率却有显著的提高（p=0.002）。但是，下这个结论还需要更多的随机试验数据。
6.4 辅助治疗
III期结肠癌患者有15%-50%的复发风险。所以，III期结肠癌患者进行根治性手术后，若无明显禁忌，都被推荐使用辅助化疗。含氟尿嘧啶的化疗方案可以降低17%的复发率，增加13%-15%的总生存率。此外，卡培他滨作为氟尿嘧啶的口服药物，与静脉药物效果相当。
为了提高无病生存期和总生存期，几项大型的前瞻性研究正在尝试奥沙利铂配合氟尿嘧啶或卡培他滨（表2）。通过增加奥沙利铂可以增加III期结肠癌患者6.2%-7.5%的5年无病生存期和2.7%-4.2%的总生存期。
表2.奥沙利铂辅助治疗大肠癌效果的随机对照试验
但是，该研究的亚研究表明，奥沙利铂仅对年龄小于65或70岁的患者有利。另有研究表明，对含有奥沙利铂的方案中加入贝伐单抗或西妥昔单抗对无病生存期毫无作用。此外，使用伊立替康联合氟尿嘧啶非但没有获益而且还会增加药物毒性。
II期结肠癌的无病生存期和总生存期都优于III期结肠癌，辅助化疗对生存期的收益似乎并没有那么大。因此，通常II期患者同时伴有复发的高风险因素（如T4期、有穿孔、手术期间发生过肠梗阻、清扫的淋巴结少于12个等）时才会被建议使用辅助化疗。在Quasar试验中，II期患者根治性切除后行含氟尿嘧啶的方案化疗会降低全因死亡率（相对危险性为0.82）。换句话说，假设这些患者不化疗的5年死亡率是20%，使用含氟尿嘧啶的方案化疗可以增加3.6%。
6.5 发生远处转移后的治疗
关于治疗远处转移的结直肠癌的研究其实已经超过了本文的范畴。一般来说，对于那些可切除的肝脏或肺部转移，优先推荐手术切除。而对于不可切除的转移，应给予姑息性化疗。结直肠癌的化疗方法已经取得了长足的进步，包括抑制血管内皮细胞作用的药物（贝伐单抗和aflibercept）、抑制表皮生长因子的单克隆抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗）和蛋白激酶抑制剂（瑞戈菲尼）等。其中西妥昔单抗和帕尼单抗一般是作为联合治疗的一部分用于RAS无突变（野生型）的病人。
随着联合化疗方案的进步，一些研究表明，发生远处转移患者的中位生存期已经超过20个月。有些被诊断为无法切除的肝转移患者在化疗后变的可以进行手术切除，其中有约30%拥有长达5年的无病生存期。化疗的方案和强度主要取决于患者的年龄、合并症以及肿瘤的进展程度。
7、预防
7.1 一级预防
减少肿瘤的危险因素和增加肿瘤预防措施都属于一级预防。其中危险因素包括吸烟、饮酒、肥胖以及一些常见的慢性病等。
尽管一些随机试验表明某些药物（如阿司匹林和激素替代治疗）具有结直肠癌的化学预防作用，但它们的副作用使得其无法用于结直肠癌高风险人群的预防治疗。一项观察性研究表明维生素D有希望成为候选的化学预防结直肠癌的药物。但具体效果尚需更多的随机试验来证实。
7.2 二级预防
大部分结直肠癌都是发展缓慢的，而且早期发现还可以进行手术根治。所以，结直肠癌的二级预防观点是早期发现和早期切除。一项随机试验的荟萃分析表明，每年进行大便隐血筛查可以降低16%的结直肠癌死亡率。
一些观察性研究发现结肠镜检查能更大的的减少结直肠癌的发病率和死亡率，但对于此研究的随机试验最近才开始，需要到二十一世纪二十年代中期才能得出确切结论。
使用传统化学方法的大便隐血试验已经表明其能降低结直肠癌的死亡率。但这个方法特异性高，敏感性差，特别是在筛查结直肠腺瘤时。在过去的30年，免疫化学法检测粪便中人血红蛋白已经逐步取代了传统化学法。它在筛查结直肠癌和结直肠腺瘤时均有较高的敏感性，获得了更多的认可。另外，免疫化学法可以自动化和标准化定量测量从而是检测更标准和简单；且其特异性检测人血红蛋白，可以有效避免食物中的干扰，故患者进行免疫化学法检测大便隐血时无需限制饮食。
几项模型研究评估了结直肠癌筛查的有效性和效益。通常对于50岁以上的人群，需要每年或每两年进行大便隐血筛查，每五年进行乙状结肠镜（或每十年进行纤维结肠镜）筛查。研究结果表明，每种筛查手段都是有效又符合成本效益的。但若要制定最经济有效的筛查方案，需要结合各地的实际情况而定（如结直肠癌的发病率、治疗技术等）。
当前主要研究工作都集中在非侵入性的血液或粪便筛查。如基于血液的DNA甲基化、蛋白质标记物和粪便DNA检测。虽然这些方案在飞速进步，但到目前为止，与传统方法相比，它们在诊断性能和成本效益方面都没有竞争力。大量的研究也在探索可供选择的成像技术。如CT和胶囊内镜筛查等。但是到目前为止，它们在成本效益方面毫无竞争力。而且使用CT进行初步筛查还有辐射限制。尽管如此，当无法使用肠镜检查时（如肠管狭窄），CT结肠成像仍是首选的方法。
根据现有证据，指南建议50岁开始进行结直肠癌筛查，筛查方式为每年或每两年进行大便隐血筛查，每五年进行乙状结肠镜（或每十年进行纤维结肠镜）筛查。大便隐血阳性患者必须进行结肠镜检查。如果结肠镜发现腺瘤、锯齿状腺瘤、大的增生性息肉（大于1cm）、混合型息肉以及位于近端结肠的增生性息肉都必须进行手术切除。
如果有额外的危险因素，如一级亲属被确诊为结直肠癌，则筛查需要从更早开始（例如，开始于40岁或者最年轻直系亲属发病的年龄再早10年）。对于高风险家族（有家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉结肠癌或炎症性肠疾病病史），指南建议在早期生活中对其实行更专业和严格的预防方案。
专家一致认为筛查项目应该有组织的进行，包括个人邀请、检测以及质量保证。但目前绝大部分国家尚没有能力实施。
7.3 三级预防
关于三级预防的随机研究非常稀少。尽管如此，还是有一些证据表明，运动干预可能提升结直肠癌患者的生活质量。新的证据表明吸烟可能导致疾病进展并降低总生存期。因此，结直肠癌患者戒烟是很有必要的。
还有数据表明，阿司匹林可以改善特定亚群结直肠癌的预后。关于结直肠癌的三级预防，尚需要更多的临床试验和流行病学研究来完善。