胸膜恶性间皮瘤一例
病例简介
患者，男，64岁，因反复胸膜炎性胸痛和胸腔积液而收入院。患者既往有高血压、高血脂、糖尿病、甲状腺功能减退症、冠心病、胃食管反流病、食管痉挛及双相障碍等病史，以前曾酗酒。9年来，患者由于非典型胸痛而多次急诊或住院治疗，无心肌梗死证据。7年前心导管检查发现左前降支冠脉狭窄，并予以球囊血管成形术治疗。
本次入院前3周半左右，患者曾突发左侧胸痛，疼痛与劳累无关，吸气时加重，伴呼吸困难，因此就诊于医院急诊科。疼痛评级为4级（0-10级，10级为最剧烈疼痛），自述本次疼痛与以往不同，无发热、寒战。
急诊体检发现左肺呼吸音减弱，右小腿肿胀呈凹陷性水肿3+，为慢性疾病症状。白细胞计数和D-二聚体、肌钙蛋白I（TnI）均正常。正位胸片（图1A）显示左下肺阴影，掩盖左半膈肌，肋膈角变钝，提示左侧胸腔积液伴左下叶肺不张或肺实变。
依据肺栓塞判断标准对患者行胸部CT检查，发现左肺有一小包裹性积液，胸膜增厚及回声增强（图1B），左下叶实变密度不均匀（图1C）。
图1. 急诊胸片（A）显示左侧胸腔积液和左下叶阴影，掩盖了左半膈肌（箭头所指）；胸部CT纵隔窗（B）显示左侧局限性胸腔积液，伴有胸膜增厚（箭头所指）；胸部CT肺窗（C）显示左下叶实变不均匀（箭头所指）。1年前的腹部CT（D）显示静脉注射造影剂以后没有发现左侧胸腔积液。
上述病变可能意味着存在肺炎（尤其是吸入性肺炎）和脓胸。病灶散布细小模糊结节影，直径最大为4mm。未发现肺栓塞。患者1年前的腹部CT未发现左胸腔积液或胸膜增厚（图1D）。
患者当即被收入院，给予甲硝唑和左氧氟沙星治疗。患者有间歇性咳嗽及缺氧症状。胸透显示口咽部吞咽正常，有中度食管反流，可能与餐后误吸有关，CT所示的包裹性积液应该不是吸入所致。患者接种过肺炎疫苗及流感疫苗，痰培养有极少数酵母菌落，呼吸道菌群正常。
经治疗后患者胸痛症状有所缓解，7天后出院，出院带药包括6周克林霉素和左氧氟沙星，由上门服务护士给药，根据随访影像学检查结果来决定是否需要延长疗程。
出院后第17天，患者左胸疼痛复发，救护车接诊至医院急诊部。患者自述吸气时胸痛加剧，并认为此次疼痛为10级。有间歇性咳嗽，肠鸣音正常，近期无发热、寒战、呼吸困难、恶心、呕吐、排尿困难或血尿等。
患者对可待因过敏，独居，有养宠物狗，以前做过零售和游戏产业，现依靠残疾救济金生活。40年烟龄，1包/天，戒酒20年，否认使用过非法药物。从未有过出国旅游、未无家可归或进过监狱，无确切结核、石棉或吸入剂等暴露史。患者父亲死于心脏疾病和肺癌，母亲死于脑膜炎。
医生将其胸痛归因于胃食管反流病和食管痉挛，用药包括克林霉素、左氧氟沙星、二甲双胍、美托洛尔、雾化吸入沙丁胺醇和异丙托溴铵溶液、西酞普兰、奥氮平、氯硝西泮、拉莫三嗪、萘布美酮、加巴喷丁、肠溶阿司匹林、奥美拉唑、辛伐他汀、左甲状腺素、叶酸和多种维生素。按需给予鼻导管吸氧，2-3L/min。
查体显示患者嗜睡，能轻易被言语刺激唤醒。生命体征正常，经鼻导管吸氧（1L/min）状态下血氧饱和度为96%。双肺基底部可闻及干啰音，呼吸音减弱，呼气哮鸣。腹软，左季肋部有轻微压痛。右小腿皮肤温暖，有红斑，凹陷性水肿3+。其余检查无异常。
全血细胞计数、尿检、肝肾功能及凝血测试等结果正常，血电解质（镁、钙、磷）、总蛋白、清蛋白、球蛋白、肌钙蛋白I、N末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）水平均正常。
入院胸片（图2A）显示右下肺有一带状模糊影，该征象与亚段肺不张相符。与之前胸片相比，左基底部模糊影和左胸腔积液无改变。有迹象提示肺间质水肿，包括肺血管影模糊、支气管袖套征、肺门饱满。非侵入性多普勒超声检查没有发现下肢深静脉血栓。
根据肺栓塞判断标准行胸部CT检查，未发现肺栓塞，显示有持续存在的左肺包裹性积液（图2B），而左下叶不均匀实变影加重（图2B和2C）。右肺有新发少量胸腔积液。之前胸片提到的肺小结节影稳定。冠脉左主干和左前降支有动脉粥样硬化性钙化。
图2. 入院胸片（A）示持久性左侧胸腔积液和左下叶阴影，掩盖了左半膈肌（箭头所指），右下肺有一带状模糊影，该征象与亚段肺不张相符（箭头所指）；胸部CT纵隔窗（B）显示持续性左侧胸腔积液，伴有胸膜增厚（箭头所指）；胸部CT肺窗（C和D）显示左下叶不均匀实变影加重。
患者被收入院治疗，继续服用门诊药物，另加吗啡（止痛）和万古霉素。痰标本革兰氏染色检出白细胞和革兰阳性菌落均中等量，酵母菌落极少。
接下来的5天内，痰培养出肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和两种念珠菌属。结核菌素皮肤试验后48h呈阴性。第三天给予静脉头孢曲松。直肠内容物培养出耐万古霉素肠球菌。诱导痰标本抗酸杆菌阴性。入院后第6天完成诊断过程。
鉴别诊断
患者有40包年的吸烟史，突发左侧胸膜炎性胸痛。体检无发热，生命体征和白细胞计数均正常。痰标本分离出肠球菌和少数假丝酵母菌落。有医生考虑患者为顽固性肺部感染，给予克林霉素和左氧氟沙星治疗，疗效显著。但首次住院约3.5周后胸痛复发，再度入院。患者自述胸痛剧烈，吸气加剧，呈持续性，给予麻醉性药物缓解疼痛。仍无发热，白细胞计数正常。
本例持续性左胸膜肺疾病的鉴别诊断包括感染、吸入胃/口咽部内容物、血栓栓塞性疾病、胶原血管病和恶性肿瘤等。在无感染证据的前提下出现持续性胸腔积液，还有患者本次入院时口述的持续性和加重的胸痛，可能与浸润性或恶性疾病有关。
1、感染
病毒感染可以导致胸腔积液，但通常有前驱症状，发热和白细胞计数增加。社区获得性细菌性肺炎并发肺炎旁胸腔积液时，通常可引起局限性胸膜肺疾病，但一般会有伴随症状，比如发热、白细胞增多、咳嗽和咳痰增加。如果细菌性肺炎伴发肺炎旁胸腔积液治疗不彻底，则可出现与本病例类似的影像学改变，但不会导致严重和持续的胸痛。
结核病是公认的引起肺实质和胸腔疾病的原因。原发性肺结核的典型表现为淋巴结肿大、肺实质浸润病变和胸腔积液。该患者没有明确的结核病接触史，且结核菌素皮肤试验阴性，但并不能据此而排出肺结核诊断。传染病小组高度怀疑肺结核诊断，有必要对患者进行呼吸道隔离，直至三次痰标本检测均为阴性为止。
2、误吸
误吸入胃内容物往往与重力依赖区部分肺脏有关，并可引起肺浸润性病变和胸腔积液。本病例应该考虑有可能由于吸入口咽部内容物而继发肺厌氧菌感染，尤其是先前胸透显示食管腔有改变。有一种感染可以解释复杂的伴有胸壁疼痛的胸膜肺脏疾病，它便是放线菌病。
放线菌可以产生硫磺色颗粒，并局限在组织中，该微生物可以穿过组织平面；如果不治疗，可形成瘘道，并在皮肤表面破溃。该患者有胃食管反流病，但有接受治疗。吸入性肺炎罕有引起持续性疼痛情况。
3、血栓栓塞性疾病
血栓栓塞性疾病可导致肺梗塞，伴随胸腔积液（可以是大量积液）。常可出现胸膜炎性胸痛，但罕有如此剧烈的持续性胸痛。本例中，胸部CT未发现肺栓塞，非侵入性多普勒超声未发现下肢深静脉血栓形成，而且D-二聚体水平正常；这些结果可以有效地排除肺栓塞诊断。
4、胶原血管病
胶原血管病患者最初可表现为反复胸腔积液，尤其是抗核抗体阳性的患者。类风湿性胸腔积液很常见，但罕有引起疼痛。
5、恶性肿瘤
在诊断方面，需注意对患者恶性肿瘤可能性的评估。对本例患者，医生高度怀疑转移性癌（因为他有40包年的吸烟史）和恶性间皮瘤。
5.1肺癌
在这个年龄阶段，尤其是有重度吸烟史的患者，最常见的引起胸痛和胸腔积液的原因是肺癌胸膜转移。尽管在复杂胸膜肺疾病患者身上难以识别出周围型肺腺癌，该患者没有明显的肺部肿瘤迹象。假间皮瘤型肺癌是周围型肺腺癌的一种类型，其临床特征（有时甚至是组织学特征）与原发性恶性间皮瘤相似，只能通过活检来鉴别。
5.2恶性间皮瘤
恶性间皮瘤较为罕见，在美国和加拿大的发病率为2-20/100万人。在建筑业或其他工业没有使用石棉之前，该肿瘤是极其罕见的。在美国，最常见的引起弥漫恶性间皮瘤的原因是暴露于石棉之下并且吸入石棉。通常来讲，从暴露在石棉之下直至发生恶性间皮瘤需要几十年的时间（潜伏期）。
低水平的暴露、旁观和二手暴露都能引起该病，目前仍未设定发生恶性间皮瘤的石棉暴露阈值。恶性间皮瘤几乎不可避免地都有石棉暴露史，相对来说其他致病因素较为罕见。有一种叫做毛沸石的天然石棉纤维，在土耳其的安纳托利亚地区可以找到，那片地区的恶性间皮瘤发病率很高。
美国蒙塔纳州利比地区的蛭石被闪石（碱镁闪石和蓝透闪石）所污染，这与恶性间皮瘤的年发病率升高有关。文献还记录了其他致病因素，包括慢性炎症、胸膜瘢痕、化学致癌物和病毒感染等。
恶性间皮瘤患者往往不能提供明确的石棉暴露史，患者也许无法回忆起暴露史（尤其是很久以前的暴露），或暴露了却不自知，或患者有某种与石棉暴露无关的特发性疾病。与患者自述相比，一个全面的职业史，并对每种职业发生该病的风险进行评估，对是否有石棉暴露的预测价值更高。
患者没有明确石棉暴露史，但有恶性间皮瘤的其他症状体征，因此不能排除该诊断。诊断间皮瘤可能比较困难，胸水细胞学检查未必能明确诊断。当胸膜有结节状增厚时，可行细针穿刺活检，以便确立诊断，但在胸水细胞学不能确立诊断时，该穿刺活检只有25%的阳性率。
电视辅助胸腔镜手术（VATS）是可选择的诊断方法，其检出率高于90%。部分治疗小组成员希望进行诊断性胸腔穿刺术，但由于高度怀疑胸膜恶性肿瘤，因此主治医生更倾向于在VATS下进行活检。
诊断
胸膜恶性肿瘤（恶性间皮瘤或肺腺癌胸膜转移）。
病理学讨论
VATS下活检对该例患者做出诊断。术者发现患者壁层胸膜有众多白色结节斑，获取两处结节组织进行活检。大结节最大直径为8mm。活检标本行组织病理学检查，显示为恶性上皮样肿瘤，伴有各种各样的组织学特征，诊断为弥漫性恶性间皮瘤。
在某些区域，肿瘤以微乳突形式蔓延浆膜面，瘤细胞核呈相对良性特征（图3A），其他区域有管腺状结构浸入脂肪细胞间（图3B），细胞束横断复合管状结构（图3C），黏液样基质里有非粘附性瘤细胞（不与其他瘤细胞粘附或形成结构）（图3D），还有肾小球样结构（图3E）。
图3. 胸膜活检标本（HE染色）。胸膜活检标本示有几种不一样的弥漫性恶性间皮瘤的肿瘤形式。在某些区域，肿瘤以微乳突形式蔓延浆膜面，瘤细胞核呈相对良性特征（A）；其他区域有管腺状结构浸入脂肪细胞间（B）；细胞束横断复合管状结构（C）；黏液样基质里有非粘附性瘤细胞（不与其他瘤细胞粘附或形成结构）（D）；还有肾小球样结构（E）。
虽然本例恶性间皮瘤的诊断较为直观，但有时病理学家在做出诊断时会遇到困难，尤其是遇到硬性恶性间皮瘤时，后者与慢性纤维化性胸膜炎或良性石棉相关斑块非常相似。可用免疫组化染色和电镜来确认诊断。
本例瘤细胞行免疫组化染色，显示钙视网膜蛋白、Wilms’肿瘤抗原-1、D2-40和细胞角蛋白5/6均阳性，而甲状腺转录因子-1和新天门冬氨酸蛋白酶A（napsin A）阴性。胸水细胞学检查未找到恶性细胞，证明了VATS在诊断中更为可靠。
恶性间皮瘤的分子发病机制仍未完全清楚，不像大多数癌，恶性间皮瘤并无抑癌基因p53的基因编码突变。染色体缺失常见，但没有特异性。有文献描述了凋亡通路BCL2、BAX基因及抑癌基因NF2的异常。
有研究强调，当考虑石棉是恶性间皮瘤的致病因素时，必须存在透明胸膜斑或实质石棉沉积症。然而，透明胸膜斑和实质石棉沉积症的发病机理与间皮瘤的发病机理不一样，而且文献报道中两者关系多样化。
解剖诊断
弥漫性恶性胸膜间皮瘤。
治疗讨论
诊断为恶性间皮瘤后，患者转诊至肿瘤门诊。影像学检查和胸腔镜检查示肿瘤无扩散。根据国际间皮瘤学会分期（IMIG），患者为II期间皮瘤（肿瘤累及壁层和脏层胸膜，侵犯肺脏和膈肌）。
1、间皮瘤的外科治疗
治疗局限性间皮瘤，可考虑行根治性手术，比如胸膜外肺切除术。该术式要求完整切除壁层和脏层胸膜、整个肺脏、同侧膈肌、部分心包膜及纵隔淋巴结清扫。回顾性分析显示经手术治疗的患者其中位生存期比不接受手术治疗的患者长（11个月vs 7个月），但这些研究在患者是否符合手术标准上的选择偏倚很大。
目前已清楚，联合积极手术和化疗（加或不加放疗）可以取得将近20个月的中位生存期，甚至有治愈可能。有一个研究报道，上皮样间皮瘤患者，在手术切除边界或胸膜外淋巴结没有肿瘤细胞时其5年存活率为46%。本例患者适合手术切除肿瘤，因为胸腔内肿瘤体积较小，而且肿瘤在上皮组织的扩散较局限。
然而，还有很多其他因素要考虑，比如患者早年酗酒，有双相障碍、糖尿病、冠心病，及患者几乎缺乏家庭和社会支持。鉴于以上原因，患者不适合接受手术治疗。
2、间皮瘤化疗
对比顺铂单药治疗与联合顺铂和新型多靶点抗叶酸制剂（培美曲塞或雷替曲塞）的临床试验显示，联合治疗组的生存期显著延长。但该患者或许不能耐受含顺铂的治疗，所以应选择毒副作用更少的治疗方案。
一项非随机临床试验对比了卡波铂（毒性较小的铂类药物）+培美曲塞 vs 顺铂+培美曲塞的疗效，两组的反应率（分别为21.7%和26.3%）和1年总生存率（分别为64%和63.1%）无明显差异。给予该患者卡波铂+培美曲塞治疗，但患者要求不化疗，而以缓解潜在症状为主，最终遵从患者意愿。
患者诊断为恶性间皮瘤后2年，影像学检查示肿瘤缓慢进展，患者呼吸功能缓慢恶化，需要连续辅助供氧治疗。胸痛得到控制（使用口服麻醉性药物）。患者仍独居，平时可遛狗、逛超市，有家庭护理探访，并在肿瘤门诊定期随访。
病例讨论
获取全面的、可能的石棉暴露史非常重要。需要问及的基本问题包括患者的住所（包括小时候和成年时）、业余爱好、可能发生的职业暴露等。另外，组织学分析对本病例诊断有很大帮助。
石棉可能直接存于环境当中，但它往往是某些产品的一种成分。组织分析或许可查明裸露石棉纤维和含铁小体的含量水平，这些结果有助于发现无确切石棉暴露史患者的暴露来源。推荐用非肿瘤组织和肺引流淋巴结作为分析对象。
根据肺组织石棉纤维含量水平做病因推断有一定局限性，因为不同类型纤维的清除率和溶解率都不一样，而且还需要根据纤维大小来鉴定等。
VATS是一种重要的操作，当患者有结节性疾病时，也可考虑行针吸活检，但多数情况下它不是决定性操作。而在患者就诊的医院，VATS是首选操作。除非患者结节病灶较大，否则针吸不容易获得具有诊断价值的核心病灶组织。该患者仅有胸膜增厚，很难取得好的核心病灶标本。