ASCO2014:结直肠癌50年进展回顾

作者:shumufeng    2014-05-16
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1964年ASCO成立之初,医学界对结直肠癌的病因学还知之甚少,治疗方法大致仅限于对原发肿瘤灶的手术切除,以及用于转移性结直肠癌有一定效果的氟尿嘧啶。从那时起,结直肠癌的早期发现、预防和治疗取得了实质性进展,美国和大多数医疗资源丰富的国家的结直肠癌发病率和死亡率都随之出现了明显下降。

观察性研究表明,结肠癌与摄食红肉、肥胖、缺乏体力锻炼等有关。常规服用阿司匹林似乎可以降低发病率。确诊为结肠癌的患者使用阿司匹林和增加体育活动或可降低复发和死亡的风险。

诸如家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病结肠癌等家族性结肠癌综合征在临床和基因角度都已给出了详细的描述。高危家族遗传咨询服务介入可以对高危者进行综合评估和早期预防,从而降低结直肠癌的风险。

目前,散发性结肠腺瘤被公认为癌前病变,恶变风险与息肉的大小、绒毛形态和外观等相关。因而,针对一般人群进行结直肠息肉和癌症常规筛查是可靠的措施,过去主要应用大便潜血试验检测,目前已开始使用乙状结肠镜和结肠镜检查进行直观检查。这些检查手段都可以降低癌症的发病率和死亡率。

然而不幸的是,符合条件的人群实际进行筛查的比例并不太高,这很大程度上是由于对个人风险的误解、缺乏治疗保障和对内镜检查前肠道准备不适的忧虑造成的。

最近几年出现的新技术CT结肠成像检查成为新的筛查方案,至少可以发现大的结肠息肉,与内镜检查相比,这项技术可能更容易被人接受。然而,长期的肠道准备、费用和缺乏具有阅片专业知识的影像学家等因素都可能会限制CT结肠成像技术的广泛使用。

与粪便潜血试验相比,针对大便脱落上皮细胞进行DNA突变检查的特异性更高,但是不能排除直观鉴定并切除结肠异常细胞来源的必要。

在过去50年里,最重要的进展在于发现了引起结直肠癌的分子通路,这一成绩归功于Vogelstein等和Markowitz等,Atlas癌症基因组图谱网络后来对其进行了重新定义。微卫星不稳定通路与突变或DNA错配修复甲基化有关,染色体不稳定通路与抑癌基因缺失或致癌基因突变有关。

微卫星不稳定通路与染色体不稳定通路导致了特异性分子通路的变异,例如WNT, MAPK, PI3K, TGFB 以及 p53,进而引起了大部分结直肠肿瘤的形成。毫无疑问,在未来数年间,这些新发现将催生早期发现、预防和治疗的时代的到来。

结直肠癌新诊患者的预后主要与肿瘤分期(TNM分期)有关。其他与预后有关的病理特点包括肿瘤穿孔、梗阻、侵犯神经或血管、淋巴细胞浸润、淋巴结转移的数量、切除标本中淋巴结的数目等,临床特点包括术前癌胚抗原上升,此外还有其分子特点。

对于分子特点来说,某一DNA错配修复基因突变所导致的结肠中微卫星不稳定增高,预示着预后较好,也预示着对氟尿嘧啶化疗缺乏敏感性。BRAF突变是预后不良的独立预测因素,多基因表达的亚型分析试验似乎对改善II期结直肠癌患者的预后有益(而非治疗,目前而言)。

结肠癌的主要治疗措施是外科手术切除肿瘤组织,多个前瞻性随机临床试验结果表明,腹腔镜结肠切除术的疗效与开放手术相似,而前者并发症发生率更低。始于上世纪80、90年代的一系列临床随机试验明确了III期结肠癌患者术后辅助化疗6个月的疗效,之后的主要进展就是氟尿嘧啶加亚叶酸方案中添加奥沙利铂。

研究显示,在氟尿嘧啶加亚叶酸方案中添加伊立替康无益。然而令人不解的是,在化疗方案中添加贝伐单抗或西妥昔单抗都无益,尽管这两种药物在治疗转移性结肠癌时都是有效的。

在过去的50年间,直肠癌的主要治疗手段日渐成熟,这主要得益于美国以外的国家所进行的前瞻性临床随机试验。降低和控制围手术期和远期并发症的最佳方法是全直肠系膜切除术,随后进行氟尿嘧啶或卡培他滨静注化疗和骨盆放疗,最后进行辅助系统治疗。

随机试验对术前和术后放化疗的疗效进行了比较,随访11年后研究者发现,这两种方法的生存结局未见明显差异,然而术前放化疗的局部复发和远期并发症的风险更低。结肠癌和直肠癌的手术治疗,疗效与手术团队的临床病例数和手术经验有关,接诊临床病例数越多的诊疗中心,其疗效也越好。

在过去的50年间,转移性结直肠癌患者的治疗状况出现了巨变,虽然大多数的转移性结直肠癌的患者仍然无法治愈,但是中位生存期从6到9个月延长至2年。20世纪70年代出现了可作为血清标志物的癌胚抗原,它用于疾病进展的检测很有效,可改善初始治疗完成后疾病复发的早期发现。

2006年,ASCO临床实践指南推荐每3个月检测癌胚抗原一次,至少持续到初始治疗完成3年之后,一旦发现癌胚抗原水平升高,即需继续抗癌治疗。有高达25%的患者转移灶局限于一个器官(典型的是肝)可通过外科手术切除转移灶达到治愈的目的。

其它的消融技术如射频消融术、冷冻消融术和局部放疗同样颇有希望,然而2009年ASCO系统综述表明还需进行更多的射频消融术的研究。对于发生更广泛转移的绝大多数肿瘤患者而言,系统化疗仍是主要的治疗选择。

上世纪80年代的治疗研究项目主要聚焦于对氟尿嘧啶给药方案的优化,并通过添加亚叶酸增强疗效,并通过减少叶酸的使用从而达到增强氟尿嘧啶和靶向酶和胸腺合成酶的粘附性的效果。

上世纪90年代,随着伊立替康和奥沙利铂的研究进展(研究发现这两种药物加入氟尿嘧啶、亚叶酸方案后均可延长转移性结直肠癌患者的生存期,最佳用法是静脉滴注),晚期结直肠癌领域引入了细胞毒性药物治疗方案。这些方案(如FOLFIRI和FOLFOX方案)在临床试验中的疗效相似,而毒性反应有差异。

卡培他滨是一种氟尿嘧啶的前体口服药物,它出现于一系列转移癌的辅助化疗随机试验,该药的疗效与氟尿嘧啶化疗方案相似。另一个重要进展来自贝伐单抗添加治疗方案(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康方案,即IFL方案),贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子受体的单克隆抗体。

临床试验比较了IFL加安慰剂VS. IFL加贝伐单抗方案的疗效,发现与安慰剂组相比,应用IFL加贝伐单抗方案的患者的中位总生存期从15.6个月延长至20.3个月,基于上述发现,美国FDA批准该药用于抗血管生成的一线治疗。其后的试验也都支持其与伊立替康和奥沙利铂等联合使用,目前该药广泛用于转移性结直肠癌患者的一线化疗。

表皮生长因子受体EGFR单克隆抗体在治疗结直肠癌中表现出一定的效果。该药的研制和批准旨在用于经标准治疗后进展的EGFR表达阳性的转移性结直肠癌,但是现在西妥昔单抗和帕尼单抗的应用主要局限于KRAS野生型肿瘤患者(大约占结直肠癌的60%)。多个临床试验数据分析显示,这些药物治疗KRAS和NRAS基因(与BRAF类似的基因)突变的结直肠癌无效。

该药对存在上述突变的患者甚至会产生不利影响。因此,不论是单药治疗还是联合化疗,在决策是否需要应用EGFR抗体治疗转移性结直肠癌之前,检测KRAS基因突变和其他RAS基因家族的突变均已经成为标准治疗程序。

尽管贝伐单抗和EGFR抗体在联合化疗治疗转移性结直肠癌时都有效,但是若干临床试验结果显示,与化疗加贝伐单抗单独治疗相比联合靶向治疗药物的疗效更好。

一项正在进行中的试验旨在直接比较贝伐单抗与化疗联用和西妥昔单抗与化疗联用治疗初治的转移性结直肠癌的疗效哪个疗效更好。最近完成的一项随机试验的初步报告表明,西妥昔单抗与FOLFIRI方案联合治疗KRAS野生型转移性结肠癌的疗效优于贝伐单抗。

最近,又有另外两款靶向药物—阿柏西普和瑞戈非尼被批准用于晚期结直肠癌,然而其疗效一般,花费较高,该药用于晚期结直肠癌治疗的临床价值还存有争论。

编辑: 栋梁    来源:丁香园

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