2014 ASCO胃癌抗血管生成治疗解读与点评
今年ASCO胃癌领域口头报告主要聚焦于抗血管生成治疗。三个报告涉及抗血管生成靶向药物Ramucirumab联合化疗一线、二线治疗晚期胃癌和Apatinib三线及以上治疗晚期胃癌。
摘要号4003，是一项来自中国的评价Apatinib（阿帕替尼）在胃癌中的三线或以上治疗作用的随机双盲III期临床研究，结果：阿帕替尼组OS为6.5个月，与安慰剂相比，延长了1.8个月（P=0.0149），PFS延长了0.8个月（2.6个月比1.8个月，P＜0.0001），疾病控制率（DCR）从8.79%提高到42.05%。阿帕替尼组的手足综合症、高血压、出血和心脏肝脏毒性更高。
摘要号4004，是一项多中心双盲随机II期临床研究，比较Ramucirumab（VEGFR-2 靶向抗体）联合mFOLFOX6方案和安慰剂联合mFOLFOX6方案一线治疗移性胃食管交界处和胃腺癌疗效。
Ramucirumab联合mFOLFOX6对比安慰剂联合mFOLFOX6，PFS 6.4个月 比6.7个月（P=0.89），OS为11.7个月 比 11.5个月。因此，在mFOLFOX6方案的基础上联合Ramucirumab不能提高PFS和OS，但亚组分析显示，3个月的PFS率有差异，DCR有提高。
摘要号4005，RAINBOW研究是一项全球随机双盲III期临床研究， 随机比较Ramucirumab联合紫杉醇（PTX）和安慰剂联合PTX治疗一线铂类联合氟尿嘧啶失败的转移性胃食管交界处和胃腺癌患者的疗效，结果在2014 ASCO-GI报告，OS、PFS和客观缓解率（ORR）均显著改善。
本次报告比较分析日本人群和西方人群的疗效，结果表明：日本人群与西方人群在ORR、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）获益是一致的，但总生存期（OS）没有延长（P=0.5113）；日本人群亚组有更多的研究治疗终止后的治疗，进而影响了Ramucirumab对OS的获益。总体安全性两组人群相似，一些不良事件日本人群增多，如中性粒细胞减少、白细胞减少、食欲下降和鼻衄。
自AVAGAST研究显示在XP方案基础上联合贝伐珠单抗一线治疗晚期胃癌不能使OS获益后，预示着针对抗血管生成治疗在胃癌研究中不会一帆风顺。小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂PTK787的衍生化合物阿帕替尼和VEGFR2受体的单克隆抗体
Ramucirumab分别在复发难治性晚期胃癌取得了阳性结果，就是说在三线治疗和二线治疗中延长生存期。阿帕替尼在中国人群中获益，正在等待获批上市。阿帕替尼改善PFS和OS的幅度与在今年《柳叶刀》发表的REGARD研究结果相似，REGARD研究是铂类联合氟尿嘧啶一线治疗失败后随机比较Ramucirumab和安慰剂的研究，结果Ramucirumab显著能延长PFS和OS，该项研究西方人群占70%。尽管RAINBOW研究总体是一个阳性结果的研究，但在日本人群OS并没有延长。
究其原因，第一，亚洲和日本人群的基线OS要长于西方人群，在此基础上再要提高疗效较难；其次在日本人群中接受后线治疗的比例要比西方人群高2~3倍。而然在一线治疗中，Ramucirumab联合mFOLFOX6方案不能提高疗效。首先，质疑的是化疗方案，Ramucirumab联合mFOLFOX6方案是否合适。
第二，分层分析发现PFS胃癌和GEJ获益，食管腺癌不获益。将来的研究是否应该把食管腺癌排除。从今年ASCO报告的三项研究来看，抗血管生成治疗晚期胃癌的研究仍将曲折。阿帕替尼仅定位于三线治疗，与化疗联合的二线、一线治疗会开展吗，采取何种策略？
Ramucirumab联合化疗的研究需要谨慎设计，要分析晚期胃癌亚洲人群比较西方人群预后好的原因，是遗传学还是文化的差异；尽管抗血管生成治疗能PFS延长，后线治疗影响了OS获益。由于存在这些差异，应该把特征不同的人群分开进行临床研究，否则会重蹈AVAGAST研究覆辙。
胃癌的抗血管生成治疗与其他肿瘤如结直肠癌、乳腺癌、肺腺癌一样，在失败与成功共存，矛盾与希望交错，针对VEGF治疗是否等同于抗血管生成治疗这个问题从第一个血管生成抑制剂问世起一直困惑着我们，需要深入理解抗血管生成机制。除了探索预测疗效标志物外，与当今正热的免疫治疗药物联合可能是研究方向。