ASCO2014：I期临床试验证实口服INC280耐受性良好
Met受体络氨酸激酶通路异常可见于多种恶性肿瘤中（如Met基因扩增、突变、过表达），可导致肿瘤细胞的增殖、存活和转移。
INC280是一种高选择性口服小分子Met抑制剂，在人体肿瘤模型中具有临床前活性。本项剂量递增I期临床试验旨在评估INC280对Met相关晚期实体肿瘤患者的治疗效果。
本试验主要研究终点是确定INC280的安全性、耐受性以及最大耐受剂量（MTD）或II期试验推荐剂量（RP2D）。次要研究终点包括初步的抗肿瘤活性和药代动力学（PK）。
研究纳入目前无有效治疗方案的或难治性肿瘤患者（年龄≥18岁，ECOG 评分≤2），并经证实存在Met通路调节异常。依据贝叶斯逻辑回归模型指导确定MTD/RP2D的递增剂量。所有患者分为6个剂量组，各组每次用药剂量为100-600mg，一日两次。
截至2013年12月2日，研究共纳入33名患者（79%男性，平均年龄57岁，61%PS评分0分）。其中最常见的肿瘤为肝细胞肝癌（HCC，45%）和结肠癌（21%）。200 mg 组、 250 mg 组和450 mg 组分别有1例患者出现剂量限制性毒性反应（DLTs），2例表现为3级疲劳乏力，1例出现3级血清胆红素水平升高。
最常见的药物相关不良反应事件包括食欲下降(33%)、恶心(30%)、呕吐(27%)和疲劳(27%)。最常见的3/4级不良反应事件包括疲劳(9%)和食欲下降(6%)。
INC280的血药浓度随剂量增加而增加，600mg组平均AUClast 和Cmax分别为6630 ng/mL和29800 ng*h/mL，相应中位Tmax1.9小时，平均表观末端半衰期3.1小时。8例患者（24%）接受大剂量预处理后病情稳定。配对活检数据显示，450mg组结直肠癌患者的Met磷酸化几乎完全消失。
研究结果表明，INC280口服一日两次耐受性良好，RP2D剂量为每次600mg口服，一日两次。非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞（HCC）肝癌和其他肿瘤患者的用药剂量增大。对于INC280的有效性和安全性仍需进一步研究加以评估，相关II期临床试验正在进行中。