ASCO2014：聚焦抗癌新药
AZD9291
AZD9291是AstraZeneca研发的第三代EGFR抑制剂，能够克服T790M耐药突变。II期试验（NCT01802632）入组了199例非小细胞肺癌耐药患者，其中132例确定T790M耐药突变。所有患者总应答率为51%，T790M阳性患者应答率为64%，T790M阴性患者应答率为23%，T790M阳性患者疾病控制率为96%。AZD9291目前的进度貌似已经超过Clovis Oncology的CO-1686，并且已经拿到FDA突破性药物资格，AstraZeneca自估年销售峰值30亿美元。
Sonidegib
Sonidegib是Novartis研发的Hedgehog信号通路抑制剂，II期试验（NCT01327053）入组了194例晚期基底细胞癌患者和36例转移性基底细胞癌患者。Sonidegib治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为47.0%、90.9%，中位持续应答时间为3.9个月；Sonidegib治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为15.4%、92.3%，中位持续应答时间为4.6个月。Sonidegib与vismodegib作用于同一靶点，预计年销售峰值5亿美元左右。
Lenvatinib
Lenvatinib是Eisai研发的VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT抑制剂，II期试验（NCT01529112）入组了135例二线治疗失败的非小细胞肺癌患者。Lenvatinib组与安慰剂组应答率分别为10.1%、2.2%，疾病控制率分别为42.7%、19.6%，中位PFS分别为20.9周、7.9周，OS分别为38.4周、24.1周。Lenvatinib是作为三线药物用于无药可治的患者，III期如果能够复制这一结果，有望构筑化疗、EGFR靶向疗法之后的新防线。
ABT-199
ABT-199是AbbVie研发的Bcl-2抑制剂，I期试验（NCT01328626）入组了84例复发型/难治型CLL/SLL患者和44例复发型/难治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199治疗CLL/SLL的应答率为79%（完全应答率为22%），中位持续应答时间为20.5个月；ABT-199治疗非霍奇金淋巴瘤的应答率为48%（完全应答率为7.5%）。ABT-199的疗效能够与obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib匹敌，有望成为第一个上市的Bcl-2抑制剂。
SAR3419
SAR3419是Sanofi/ImmunoGen共同开发的抗体偶联药物，由anti-CD19单抗和细胞毒药物maytansinoid连接而成。II期试验（NCT01472887）入组了41例复发型/难治型弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，应答率为43.9%（完全应答率为12.2%）。SAR3419还用于治疗B-ALL。
阿帕替尼
阿帕替尼是恒瑞医药研发的VEGFR-2抑制剂，ASCO2014公布了该药治疗胃癌的III期试验结果和治疗肝细胞癌的II期试验结果。胃癌III期试验（NCT01512745）入组了270例患者，按2:1分成阿帕替尼组、安慰剂组，应答率分别为2.84%、0.00%，中位PFS分别为78天、53天（HR=0.44, P<0.0001），中位OS分别为195天、140天（HR=0.71, p<0.016）。
肝癌II期试验（NCT01192971）入组了121例患者，分成850 mg组和750 mg组，疾病缓解率分别为48.57%、37.25%，中位TTP分别为4.2个月、3.3个月，中位OS分别为9.7个月、9.8个月。胃癌III期数据不如II期，II期报道的应答率是6.38%，中位OS是4.83个月vs 2.50个月，III期数据与索拉非尼+奥沙利铂的II期数据相似（Invest New Drugs. 2013, 31, 1573-1579.）。肝癌II期数据乐观，索拉非尼的中位OS为10.7个月，中位TTP为5.5个月，阿帕替尼与索拉非尼相当。
MM-121
MM-121是Sanofi以6.3亿美元从Merrimack Pharmaceuticals买入的anti-HER3单抗，II期试验（NCT01447706）入组了223例铂类药物耐药型/难治型卵巢癌患者，按2:1分成MM-121+紫杉醇组和紫杉醇组。总患者中位PFS分别为3.75个月、3.68个月（HR=1.03），biomarker 阳性患者HR=0.37，biomarker阴性患者HR=1.54。虽然对于总患者群未能显著延长PFS，但biomarker 阳性患者有临床获益的可能，biomarker 阳性占总患者的34%。
Lurbinectedin
Lurbinectedin(PM01183)是西班牙PharmaMar研发的海鞘素衍生物，能够与DNA的小沟共价结合。II期试验入组了81例铂类药物耐药型/难治型卵巢癌患者，分成PM01183组和拓扑替康组。疾病控制率分别为71%、52%，PFS分别为3.9个月、2.0个月（p=0.003），OS分别为10.6个月、5.7个月（p=0.029）。
CRLX101 (Abstract#5581)CRLX101是Cerulean Pharma的lead candidate，将喜树碱通过共价键缀合到环糊精-聚乙二醇共聚物，然后自组装成纳米粒。II期试验（NCT01652079）已入组30例复发型卵巢癌患者，治疗后中位PFS为161天，6例患者PFS大于6个月。19例铂类药物耐药型患者中，3例实现部分应答，14例实现肿瘤缩小。
MK-2206 (Abstract#8015)MK-2206是NCI研究的一种AKT抑制剂，II期试验（NCT01294306）入组了80例厄洛替尼治疗后疾病进展的患者。联用MK-2206、厄洛替尼治疗后，EGFR突变型、野生型患者应答率分别为9%、3%，疾病控制率分别为39%、47%，中位PFS分别为4.4个月、4.6个月。总的来说MK-2206是可能带来临床获益的，但对于T790M突变产生的耐药性，使用第三代EGFR抑制剂可能更好。
沃利替尼
沃利替尼（HMP504/AZD6094）是AstraZeneca从上海和记黄埔医药买入的c-Met抑制剂，I期试验（NCT01773018）入组了32例晚期实体瘤患者。6例乳头状肾细胞癌患者中，3例实现部分应答，另有1例肿瘤缩小27%仍在继续治疗。c-Met抑制剂的研发屡屡受挫，一直未找到合适的适应症，onartuzumab+erlotinib治疗非小细胞肺癌（Abstract#8000）、tivantinib治疗三阴性乳腺癌（Abstract#1106）都失败了，乳头状肾细胞癌或许是个转机。
ONO-4059
ONO-4059是日本Ono Pharma研发的BTK抑制剂，I期试验（NCT01659255）入组了13例non-GCB-DLBCL患者，所有患者之前均接受过利妥昔单抗的治疗。目前已得到8例患者的数据，其中6例产生部分应答，另外2两例疾病进展。ONO-4059是继ibrutinib之后又一个BTK抑制剂，有望成为白血病、淋巴瘤患者的新选择。
Alisertib
Alisertib (MLN8237)是Millennium Pharma研发的Aurora A激酶抑制剂，II期试验（NCT01466881）入组了42例外周T细胞淋巴瘤。结果观察到2例完全应答，7例部分应答，应答率为24%。目前Alisertib已经进入III期开发，还用于卵巢癌和小细胞肺癌。
SAR650984
SAR650984是Sanofi研发的anti-CD38单抗，I期试验（NCT01084252）入组了35例复发型/难治型多发性骨髓瘤患者，之间接受过IMiD、蛋白酶体抑制剂的治疗。试验观察到2例完全应答，6例部分应答，应答率为24%。Sanofi还开展了SAR650984联合来那度胺、地塞米松的Ib期试验（NCT01749969），应答率达到58%。Anti-CD38单抗治疗多发性骨髓瘤的效果非常不错，J&J以11亿美元从Genmab买入的daratumumab已获得FDA突破性药物资格。
MEK162
MEK162是Novartis研发的MEK抑制剂，一项Ib/II期试验（NCT01719380）中入组了14例NRAS突变型黑素瘤患者，联合CDK4/6抑制剂LEE011治疗后，6例患者实现部分应答。另一项Ib期试验中入组了58例晚期实体瘤患者，联合PI3K抑制剂BYL719治疗后，3/4例KRAS突变型卵巢癌患者实现部分应答。
免疫疗法
ASCO2013报道了nivolumab、ipilimumab、MK-3475、MPDL3280A等几个癌症免疫疗法分子对恶性黑素瘤的临床结果，ASCO2014增加了MEDI4736、MSB0010718C、CDX-1127、ARGX-110、INCB024360、NLG-919、PF-05082566等分子及CAR-T细胞疗法，适应症扩展到了非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等多种实体瘤。
目前ipilimumab已上市，MK-3475、nivolumab都获得了FDA突破性药物资格，MK-3475已经准备申报上市。MK-3475、nivolumab治疗黑素瘤的大规模临床结果都要到会议当天才公布。
1、Nivolumab
Nivolumab是Bristol-Myers Squibb研发的anti-PD1单抗，其中一项I期试验（NCT01454102）入组了20例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者。客观应答率为30%，中位PFS为29.6个月，对于9例PDL1阳性患者，客观应答率为67%，对于6例PDL1阴性患者，无一例实现应答，中位PFS为23.1个月。
一项Ib期试验（NCT00730639）入组了129例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，54%的患者之前接受过3种以上疗法。3 mg/kg 剂量下中位OS为14.9个月，1年、2年生存率分别为56%、45%，客观应答率为17%，持续应答时间为17个月。
另一项I期试验（NCT01454102）入组了46例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，联合nivolumab+ipilimumab治疗后，客观应答率为22%，疾病稳定率为33%，应答率与PDL1阴性或阳性无相关性。这个组合毒性较大，48%的患者出现3/4级不良反应，41%的患者中止试验。
另外入组了21例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中20例接受过EGFR抑制剂的治疗。联合nivolumab+erlotinib治疗后，客观应答率为19%，24周无进展生存率为47%。对于20例erlotinib耐药型患者，3例实现部分应答，9例实现疾病稳定，剩下1例未接受过EGFR抑制剂治疗的患者实现部分应答，持续应答24.3周以上。
另一项I期试验（NCT01472081）入组了53例转移性肾细胞癌患者（之前至少接受过1种疗法），其中33例接受nivolumab+sunitinib治疗（S组），20例接受nivolumab+pazopanib治疗（P组）。客观应答率分别为42%、45%，疾病稳定率分别为33%、35%，24周无进展生存率分别为78%、55%。
2、MEDI4736
MEDI4736是AstraZeneca研发的anti-PDL1单抗，I期试验（NCT01693562）入组了13例非小细胞肺癌、8例黑素瘤、5例其他晚期实体瘤患者，平均已经接受过4种疗法。结果显示3例非小细胞肺癌、1例黑素瘤实现部分应答，另有5例患者肿瘤缩小但未达到部分应答标准，疾病控制率为46%。
3、MK-3475
MK-3475是Merck研发的anti-PD1单抗，I期试验（NCT01295827）入组了84例未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中57例为PDL1阳性，初步结果显示应答率为36%。另外入组了221例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，对于PDL1阳性患者，irRC/RECIST确证和未确证的应答率为15%/21%，对于PDL1阴性患者，irRC/RECIST确证和未确证的应答率为10%/8%。
4、MPDL3280A
MPDL3280A是Genentech研发的anti-PDL1单抗，I期试验（NCT01375842）入组了31例尿路膀胱癌患者，71%之前接受过2种以上疗法。目前已得到20例数据，客观应答率为50%，其中完全应答1例、部分应答9例。
5、INCB024360
INCB024360是Incyte Corporation研发的IDO抑制剂，在联合ipilimumab治疗转移性黑素瘤的I/II期试验中，首先在300 mg BID剂量下入组了7例患者，5例患者出现显著的ALT升高，随后在25 mg BID剂量下入组了8例患者，6例（75%）实现肿瘤缩小，其中3例为部分应答，持续应答时间分别为179天、148天、127+天。NewLink Genetics研发了IDO抑制剂NLG-919，已进入I期临床。
6、CDX-1127
CDX-1127 (varlilumab)是Celldex Therapeutics研发的anti-CD27单抗，I期试验（NCT01460134）入组了25例晚期实体瘤、16例黑素瘤、11例肾细胞癌患者、19例B细胞淋巴瘤患者。25例实体瘤中有4例疾病稳定（分别持续3.0、3.8、5.7、16.8+个月），14例黑素瘤有3例疾病稳定（分别持续2.6+、3.1+、5.7+个月），6例肾细胞癌中有2例疾病稳定（分别持续2.8+、2.9+个月），19例B细胞淋巴瘤中有3例疾病稳定（分别持续4.5、5.6、14.0个月）和1例完全应答（之前化疗、干细胞移植、brentuximab vedotin都失败了）。CD27的配体是CD70，arGEN-X研发了anti-CD70单抗，目前正在进行I期试验。
7、PF-05082566
PF-05082566是Pfizer研发的anti-4-1BB单抗，I期试验（NCT01307267）入组了27例晚期实体瘤患者，包括11例结直肠癌、6例Merkel细胞瘤，22%的患者实现疾病稳定，未发现部分应答或完全应答。