卡培他滨联合亚叶酸三线治疗转移性结直肠癌安全有效

结直肠癌（CRC）是最常见恶性肿瘤，CRC是韩国第二大常见恶性肿瘤，占所有新发肿瘤的13.5%。30% CRC病人诊断时即为进展期，50%病人虽接受了治愈性手术，但最终会出现转移。

过去40年里，5-氟脲嘧啶与亚叶酸联合应用治疗转移性CRC是主流治疗手段，总反应率（ORR）20%-30%。自上世纪90年代奥沙利铂与伊立替康出现后，与5-氟脲嘧啶和亚叶酸联合应用，明显改善反应率和生存。

临床实践中二种化疗方案顺序使用，还可以结合靶向药物治疗转移性CRC。但是目前奧沙利铂或伊立替康+5-氟脲嘧啶+亚叶酸治疗失败后，缺少有效的三线化疗。

卡培他滨是氟脲嘧啶类药物，优先在肿瘤位置转化为5-氟脲嘧啶。卡培他滨在异种移植肿瘤动物模型中有效，甚至对5-氟脲嘧啶耐药肿瘤也有效。卡培他滨单药一线治疗转移性CRC，ORR约20%。

安全性上卡培他滨优于5-氟脲嘧啶+叶酸，腹泻、胃炎、秃发或3/4级粒细胞减少明显降低。若FOLFOX或FOLFIRI治疗失败后，卡培他滨仍保有一定活性，ORR约5%，疾病控制率60%，毒性可耐受。

亚叶酸参与嘌呤和嘧啶代谢，可增加5-氟脲嘧啶的毒性作用和治疗作用。临床前研究显示亚叶酸增加卡培他滨活性，而不增加毒副作用。韩国医生Dae Ro Choi在Cancer Chemother Pharmacol杂志上发表研究，探讨卡培他滨+亚叶酸三线治疗对奥沙利铂和伊立替康耐药的转移性CRC。

研究中病人为接受含奥沙利铂或伊立替康方案治疗中或停药6个月内病情进展，给予卡培他滨825mg/m²，2次/日，亚叶酸30mg，2次/日，连用2周，休息1周。

2011.7-2014.6共招募25名病人，3名病人PR，11名病人SD，ORR12%，疾病控制率56%。中位随访6.8月，中位进展时间2.8月，中位OS7.1月，最常见非血液学毒性为手足综合征，其次为粘膜炎和腹泻。2名病人有3级手足综合征，1名病人有3级粘膜炎。血液学毒性轻度，1名病人有3级血小板减少。

该研究中评估卡培他滨联合亚叶酸三线治疗转移性CRC的有效性和毒性。该方案显示出对伊立替康或奥沙利铂耐药的转移CRC病人仍有适当的活性且毒性可耐受。卡培他滨本身并不具备细胞毒，需在肿瘤内转化后发生作用。

临床前研究显示与亚叶酸合用能增加卡培他滨的抗肿瘤作用，本研究中较低的卡培他滨剂量ORR为12%，DCR为56%，次要终点TTP和OS为2.8和7.1个月。这些结果与其它研究中更高剂量的卡培他滨（1250mg/m²）的治疗结果是可比的。值得—提的是在挽救治疗下，25名病人中有3人表现为PR。

回顾文献，只有一项II期试验研究卡培他滨与亚叶酸联合。研究中作为一线治疗，三种卡培他滨剂量治疗进展期CRC，组A 1331mg/m²/d持续使用；组B 2510mg/m²/d连用2周，休息1周；组C 1657mg/m²/d，连用2周，休息1周，联合亚叶酸60mg/d。ORRs和毒性在三组间无明显差别。结果显示低剂量卡培他滨联合亚叶酸治疗转移性CRC可行。

该联合耐受性好、毒性低，最常见非血液学毒副反应为手足综合征（HFS）、粘膜炎和腹泻。2人发生3级HFS，1人发生3级粘膜炎。血液学毒性轻微，只有1人出现3级血小板减少。

总之，联合低剂量卡培他滨与亚叶酸治疗伊立替康或卡培他滨耐药的转移性CRC显示出一定的治疗活性和可耐受的毒副反应。口服亚叶酸似乎能减少卡培他滨的常规用量。