基因组学可能重新定义甲状腺癌与治疗

甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的甲状腺癌类型，基因组学研究对其分子改变进行了鉴定。在CELL杂志上发表的一项研究中，分析鉴定了PTC新突变，不但增加了对该病的进一步了解，而且为将来PTCs和甲状腺结节的诊断与临床治疗提供新线索。

密西根大学医学院病理系教授Giordano博士在大学新闻稿中说，理解甲状腺癌的基因组学将会重新对其进行定义，并改善分子诊断。有助于将需强化治疗的病人区分出来。

TCGA研究网络

癌症基因组分析（TCGA）计划是NIH提供赞助，目的是对几种癌症的分子情况进行研究，包括乳癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌。

在这份报告中，对未接受放疗（放疗是PTC的风险因素）的患有原发性PTC的病人进行分析。共496组肿瘤标本与配对基因DNA，包括的病理类型有经典型、滤泡变体、高细胞变体以及一些不常见的PTC类型。

第一层分析主要针对突变情况，鉴定了几个新的突变基因，包括EIF1AX、PPM1D和CHEK2。还鉴定了MAPK有关的基因 BRAF、NRAS、 HRAS和KRAS的突变。肿瘤抑制基因如TP53、RB1和PTEN突变，大量的融合基因如RET和BRAF融合以及TERT也都在新鉴定的PTC突变之内。

鉴定驱动突变

同其它癌症不同，认为甲状腺癌基因组相对变化较少，这意味着通常适用于更复杂癌症的联合分析方法并不适合甲状腺癌。对来自多个基因组平台的数据进行分析，TCGA研究者对驱动突变的细节能进一步明确。研究者对所有肿瘤的驱动基因变化进行鉴定，只有3.5%的病例没有明显的驱动改变。

驱动改变主要分成二类：BRAFV600E样突变和RAS样突变。使用71-基因特征分析，发展了BRAFV600E-RAS评分（BRS: –1 至 +1），该评分结果显示BRAFV600E样突变和RAS样突变的不同。

甲状腺分化评分（TDS）以甲状腺代谢和功能基因表达为基础，TDS显示了与所分析肿瘤间的相关性。RAS样的肿瘤都是高分化，而 BRAFV600E肿瘤在分化上变化很大。现在认为所有 BRAF突变PTCs在临床病理学上是完全一致的，但TDS则显示是不一样的。

PTC分类的结果

Giordano医生说，我们不再认为BRAFV600E肿瘤是单一类型的肿瘤。我们鉴定了一些精细的突变，这些结果显示甲状腺癌中研究最多的BRAFV600E不是通常我们认为的那样的同一性。

另一位来自密西根大学医学院未参与该研究的Ronald J. Koenig博士对Medscape Medical News说，PTC是无任何特异性的一个诊断，很难预测哪些突变使癌症更具侵袭性。这也是TCGA研究者想要解决的问题。

这项复杂分析给TCGA研究者的提示是甲状腺癌，特别是PTC滤泡变体，应当根据分子特征重新进行分类。Giordano对Medscape Medical News说，这将允许内分泌专家和肿瘤专家鉴定生长缓慢、高分化肿瘤和侵袭性、分化较差的肿瘤。

经典型PTCs中RET重排很常见，滤泡变体PTCs具有RAS样分子特征，侵袭性高细胞变体PTCs中 BRAFV600E改变较多。这些观察结果对设计临床试验评估靶点有帮助，潜在的遗传学改变有助于解释临床试验结果。

Koenig对Medscape Medical News说，尽管TCGA网络对几种癌症的分子情况进行了重新鉴定，但病理学家的角色也不应忽视，分子特征与病理学家应该是相互补充的。

对临床实践的影响

Koenig 对Medscape Medical News 说，PTC的临床治疗中遗传学检查并不是常规推荐，只有不足5%的病人进行了遗传学检查。一些进行了甲状腺结节活检的病人结果是不明确的，这时基因特征对恶性风险程度评估有帮助，有助于临床诊断，但没有针对PTC病人的联合遗传学改变施行的标准治疗。

Koenig还说，大多数病人可以通过手术或放射碘治疗（RAI）达到痊愈。RAI治疗是否有效与肿瘤分化程度有很大关系。未分化的癌症或分化差的癌症与碘的亲和力下降，RAI拮抗的PTCs通常含有BRAFV600E突变。

Koenig同意TCGA的研究增加了对PTC分子缺陷的认识，大多数具有 BRAFV600E突变的病人对现在的标准治疗反应良好。TCGA帮助我们理解含有一个不良基因的甲状腺癌在出现累积基因突变时是如何变得具有侵袭性。

另一个发表在JCO杂志上的研究发现2000名PTC病人中BRAFV600E的发生率是48.5%，更重要的是20.9%这类病人中PTC会出现复发。研究者最后总结说BRAFV600E的PTC病人同没有此突变病人相比，PTC复发的风险增加82%。即使在低危病人中也会出现复发，这意味着治疗这类病人具有很大的矛盾性。

TCGA研究者建议对这些病人进行分子检测可能有助于危险分层及决定临床治疗。Giordano医生对Medscape Medical News说，下一步研究是在新的水平上进行分子检测。甲状腺癌分子突变信息的扩增会帮助从甲状腺癌中区分良性结节，有助于改善术前对甲状腺结节的评估，使医生做出更好的手术决定。