放化疗后白血病:或与治疗无直接关系

2015-02-05 11:57 来源:丁香园 作者:cph7707
字体大小
- | +

最新研究调查表明,癌症的治疗可能不是导致治疗相关性急性髓系白血病(t-AML)和治疗相关性骨髓增生异常综合征(t-MDS)的直接原因。

传统的临床经验认为,放化疗在一小部分患者体内诱导基因组DNA损伤,从而引起血细胞向恶性转化,发生MDSAML。但是有研究显示细胞毒疗法或许并没有引起突变,只是促进了已经存在的肿瘤抑制基因TP53治疗抵抗相关突变的累积。

Link博士来自华盛顿大学基因组研究所,他和同事近期开展了一项关于t-AMLt-MDS患者的研究,结果发表于Nature

面对Medscape Medical News的采访,Link博士表示:“P53突变在患者未进行任何化疗时已经存在。在我作实习生的时候,直到这次研究,人们普遍认为,如果患者接受了某种化疗,骨髓DNA的累计损伤会引发突变。然而,此次研究与其他数据一起证明,人类是在一生中随机累积获得这些突变的。”

作为一个未参与该研究的学者,Stone博士Dana-Farber肿瘤研究所项目主任和哈佛医学院教授)评论:“这是一篇有重大意义的论文,它改变了我们对于治疗相关性白血病病理学发生机制的一贯看法。”

治疗相关性AMLMDS通常在患者暴露于细胞毒性治疗5-6年后诊断,也有报道发生于暴露后10-16个月。根据国家肿瘤研究中心数据,t-AML/t-MDS臭名昭著,对治疗有很强的抵抗,预后差,中位生存时间约为诊断后7-8个月。

Link博士说:“t-AML/t-MDS很特别,预后不良,拥有各种不同的细胞遗传学特征,以及P53高突变率。所以,我们的研究重点在于化疗暴露是如何导致这一生物学进程的。因为这是治疗相关性和其他分型的唯一区别。”

为了进一步探索这一问题,研究员们将20t-AML患者的基因组测序,与未接受化疗(羟基脲除外)的原发AML和继发于MDSAML患者序列进行对比,发现体细胞突变体和化疗相关在两组数据中相似,暗示放化疗并没有诱导基因组DNA损伤。

这使得研究者们思考是否有其他机制,或许,化疗和放疗或许让患者体内本就存在的P53突变出现。

Link博士说:“这个想法来自我们几年前发表在Cell上的一篇文章,随着年龄的增长,造血干细胞突变也在累积。我们创建了一些数学模型来模拟五十岁的状态,百分之五十的人群体内至少有20000个干细胞带有P53突变。”

为了探索t-AML/t-MDS患者中基因突变是否与原发AMLMDS相同,研究员们在额外的89t-AML/t-MDS患者中检测了149个特定的基因突变。

联合队列试验(22位患者全基因组测序和89名额外测序)包括52t-AML患者和59t-MDS患者。研究者们发现55%样本在5号染色体或7号染色体或其他细胞遗传学方面出现异常。

接下来,他们将数据和事先报道过基因组的199名原发AML患者与150名原发MDS患者进行对比。

正如事先报道过的,与原发AML/MDS相比,t-AML/t-MDSTP53突变显著增多。有趣的是,ABC报告基因——可能与化疗抵抗相关,在t-AML中含量同样高于原发AML。另一方面,几个定义明确的驱动基因突变(DNMT3ANPM1)在t-AML中含量偏低。此外,虽然突变总载量相似,t-AML/t-MDS有某一群特定的突变基因。

考虑到前期关于TP53年龄累计的观察,研究者们假设造血干细胞携带的年龄突变会在放化疗后更容易富集。

假设已被证实:4t-AML患者诊断时带有的特定TP53突变,检测他们3-6年前提取的血及骨髓样本,这些突变同样存在。其中2人在接受任何化疗之前就带有TP53突变。

Link博士表示,尽管这些研究结果暂时不能立竿见影地应用到临床中,但是或许在不久的将来,基因组扫描可以用于筛查t-AML/t-MDS的风险。我们现在想看看是否能使用某些测序技术来检测接受化疗的患者体内干细胞携带P53或其他白血病相关突变的载荷量,检测克隆数随时间的变化,从而预测人群是否有患病风险。

Dana-Farber癌症研究所的Stone博士认为,这项研究有前瞻性意义,如果我们让带有P53突变的患者进行化疗或者骨髓移植,这将十分可怕与不幸,因为他们是对治疗抵抗的。

波士顿麻省总院肿瘤中心的白血病专家Fathi博士(哈佛大学医学助理教授)也未参与此次研究,他评论:“这项研究让我们从新的视角认识了t-AML/t-MDS可能的发生机制,但是并不会改变现有的临床做法。如果在t-AML患者体内发现P53突变,医生通常会尝试移植,但是移植以后,这些患者情况可能更差,长期生存预后也不理想。尽管如此,在有如此高风险突变的患者身上我们还是会尝试使用更积极地治疗。”

查看信源地址

编辑: 李悦

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论