众所周知，溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者发生结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）的风险增加。对溃疡性结肠炎进行筛查及随访，促进结直肠癌的早期发现，可能是溃疡性结肠炎病程中癌症发生率及死亡率显著降低的主要原因。化学预防也已进行了广泛研究、并在多个领域取得了进展。
雌激素受体（estrogen receptor，ER）α/β的平衡似乎对结直肠癌变也有相关影响，ER-β的作用似乎等同于凋亡、因此具有抗癌变的作用。植物性雌激素是具有ER-β激动作用的化合物，已经表现出有望对散发性及遗传性结直肠癌具有化学预防作用。由于植物性雌激素可被认为是膳食补充剂、且完全没有副作用，因此可能是结直肠癌预防中一个有潜力的方案。
最近，意大利巴里大学的Principi教授等在World Journal of Gastroenterology发表文章，对此问题进行了综述。
核心提示：本文列出了结直肠癌变过程中可能与ER相关的主要数据，尤其关注溃疡性结肠炎病程中发生的癌。很多研究已经指出了ER-β受体的保护性作用。未来的方向可能应该是制定针对雌激素受体β激动剂（如植物雌激素）而发挥结直肠癌化学预防作用的策略。
溃疡性结肠炎：从炎症到癌
溃疡性结肠炎患者结直肠癌风险增加，这与其长期慢性炎症状态相关。不过，该风险的程度难以评估，因为很多因素可以导致研究结果的偏倚，如患者的选择、患者数量、病例招募及纳入标准的完整性、随访时间等。近期的时间趋势研究表明溃疡性结肠炎患者中结直肠癌风险下降。
结肠炎相关癌症的病理生理学表明有多种正向及负向调节因素发挥了作用。正向调节因素为促癌细胞因子，如结肠炎基础上发生癌的小鼠模型里过表达的肿瘤坏死因子α（TNF-α），以及TNF-α增强其表达的白介素（IL）-6、IL-21和趋化因子如CCL2，后三者使巨噬细胞和单核细胞聚集。负向调节因子则有IL-10、转化生长因子（TGF）β及MyoD88，后者是一种Toll样受体连接因子，发现其在形成肠道肿瘤的Apcmin/+小鼠模型中可以显著降低肿瘤的数量及大小。
从溃疡性结肠炎到结直肠癌，是一个多步骤的过程，该过程中的遗传学突变累积，导致顺序发生低级别异型增生（LGD）、高级别异型增生（HGD）、最终形成癌。肿瘤抑制基因p53似乎是溃疡性结肠炎相关结直肠癌变过程中初始步骤的关键因素，是溃疡性结肠炎相关结直肠癌中最常见的一个突变。后续阶段的癌变过程中发生突变的其他基因有kRAS、DCC、cyclinD、COX、iNOS、APC及β-catenin（图1），以不同于经典腺瘤-癌途径的顺序出现。
图1.溃疡性结肠炎相关癌变的渐进过程、遗传学通路及ER-α、ER-β的情况。
溃疡性结肠炎具有向结直肠癌恶性转化的潜在风险，因此有必要制定监测指南以早期识别并治疗异型增生病变。目前证据基础上的炎性肠病内镜共识提出，应在危险开始增加时进行监测，如疾病出现8-10年后开始。
经过此次的肠镜后，高危特征的患者（最近五年内检出过狭窄或异型增生、患有原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、广泛结肠炎伴重度活动性炎症、50岁以下一级亲属中具有结直肠癌家族史）应每年行一次肠镜检查。相反，具有中度危险因素的患者应每2-3年行结肠镜检查，无危险因素者每五年行结肠镜检查。
遵照筛查指南、以及临床对溃疡性结肠炎正确处理及充分药物治疗，均使得溃疡性结肠炎中结直肠癌的发生率和死亡率下降。大量报道数据说明了监测对溃疡性结肠炎自然病程的重要影响，但也必须考虑到监测并非唯一的预防策略：其他渠道，如化学预防也可能具有显著影响。
雌激素受体
雌激素受体是多种癌症（如乳腺癌、前列腺癌及结肠癌）发病、预后及治疗中发挥重要作用的潜在标志物。该类受体发现之后的最重要事件是确定了两种亚型，ER-α及ER-β，在人体的每一器官具有不同的表达水平。
多项试验表明，ER-α是细胞增殖的正向调节因子，而ER-β具有抑制拮抗剂的功能，受原癌基因（c-myc、cyclin）下调和抑癌基因（p21、p27）上调的调节，导致细胞周期阻滞（图2）。表明多种癌中ER-α过表达、ER-β下调的试验证实了体内研究的结果，且表明细胞增殖是ER-α和ER-β平衡的结果。
图2. ER-β及细胞周期调节中相关基因的相互作用。ER-β具有抑制拮抗剂的功能，受原癌基因c-myc、cyclin下调（左侧箭头旁的减号）和抑癌基因p21、p27上调（右侧箭头旁的加号）的调节。最下方表示细胞周期及ER-β诱导调节因素的作用位点（G2期）。
雌激素受体及结直肠癌
流行病学研究表明女性结肠腺瘤和癌的发生率在围绝经期前比男性要低、围绝经期后该差异逐渐变小，这进一步发展了结直肠癌和雌激素受体间可能有联系的假说。与此类似，观察性数据及内镜数据均表明，激素替代治疗降低了结肠腺瘤和癌的风险。
图3. ER-α、ER-β在正常结肠及肿瘤性结肠中的平衡。
大量研究数据均证实性激素参与了结直肠癌的发生，并提示ER-β可能在癌变早期发挥了重要作用、因此可能是结直肠癌初级预防的靶点。
溃疡性结肠炎相关癌变过程中雌激素受体在进展期的表达
已经表明ER-β在结肠具有抗炎作用及抗肿瘤形成作用，从而具有预防及治疗炎症性肠病、并预防其进展为结肠炎相关结直肠癌的潜能。该领域大部分研究使用的都是统一的动物模型，这些动物模型精准的模拟了小鼠慢性炎症性肠病相关的癌变（如通过氧化偶氮甲烷（AOM）/右旋糖酐硫酸酯钠（DSS））。
已有研究数据表明，溃疡性结肠炎基础上发生的结直肠癌中，ER-β可能具有抗炎及抗肿瘤的作用；这些研究也表明，ER-β在AOM/DSS诱导的结直肠癌小鼠模型中可能具有保护性作用，支持在炎性肠病中应用ER-β选择性兴奋剂具有保护和/或治疗潜力。
关于ER基因甲基化方面的结果表明，ER基因高度甲基化的检测可能是那些长期、广泛溃疡性结肠炎患者中确定出风险增高个体的潜在有用标志物。同一研究小组也证实了非肿瘤性上皮中ER基因甲基化定量检测是确定长期、广泛溃疡性结肠炎患者中肿瘤风险增高个体的标志物。
化学预防有用武之地吗？
结直肠癌的主要危险因素并非合适的治疗干预靶点，但初级化学预防是一个有吸引力的治疗策略。已经提出了美沙拉嗪是否具有化学预防作用这一问题，且就此问题已经进行了多项研究。
与炎症性肠病无关的结直肠癌中，阿司匹林或非甾体类固醇抗炎药（NSAIDs）发挥化学预防作用的机制尚未完全阐明。不过，阿司匹林和非甾体类固醇抗炎药化学预防作用及结直肠癌方面的相关数据均有一系列独立证据支持。实际上，已有几项流行病学研究表明阿司匹林摄入和结直肠癌风险间负相关。
流行病学及试验研究结果均表明，长期5-氨基水杨酸治疗似乎具有化学预防效果。不过，部分研究的结果在证据支持的建议方面并未达到最高级别，且并非所有的临床试验都在炎症性肠病患者结直肠癌方面得出了有利结论。
一系列试验研究表明，5-氨基水杨酸的活性具有多样性，这也支持有利结论；但5-氨基水杨酸化学预防方面的相关数据可能并不严格满足最高级别证据支持的医疗建议。最终是这样考虑的：由于5-氨基水杨酸停药对溃疡性结肠炎患者来说可能是不道德的，因此这样的例子中可能无法合理的得到适用证据。
β受体激动剂化学预防作用的展望
前文中的数据表明，ER-β表达的缺失可能是结肠粘膜发生结肠肿瘤风险增高的标志，植物雌激素选择性激活ER-β可能对结直肠癌具有化学预防作用。
观察性数据也表明，植物雌激素的摄入可能与进展期疾病发生率降低有关，男性女性均如此。雌激素及植物雌激素在结肠肿瘤方面发挥保护性作用的机制尚未完全阐明，但似乎与乳腺癌中雌激素的不利作用显著不同。乳腺中，已经非常明确这种不利作用是由于雌激素与增殖前ER-α结合，因为不利作用并不见于ER阴性乳腺癌的女性患者。
动物试验已经证明，ER-β/ER-α的比值在APCmin/+小鼠的正常小肠粘膜相比同系APC野生型小鼠来说是降低的，且该现象与凋亡活性降低有关。膳食补充具有ER-β兴奋剂活性的水飞蓟素及具有植物雌激素活性的不溶性纤维后，ER-β/ER-α的比值及凋亡均正常化，也显著降低APCmin/+小鼠小肠肿瘤的数量和体积。临床随机双盲安慰剂对照试验和补充植物雌激素的试验，也证实具有一定临床效果。
结论
溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的风险增加。目前，根据流行病学及临床指标制定的特异性筛查及随访程序已经常规执行，以早期发现结直肠癌。这一措施已经使得溃疡性结肠炎患者的癌症发生率及死亡率显著降低。
化学预防是一个有趣的话题，已经在多个医疗领域进行了广泛研究并有所发展。阿司匹林已经表现出对结直肠癌的发生具有预防作用，美沙拉嗪也已经被认为是溃疡性结肠炎中发生癌的潜在化学预防药物。
ER-α/β的平衡似乎对结直肠癌的发生具有重要影响，且ER-β似乎类同于凋亡，具有抗癌变的作用。初步研究中，可以发挥ER-β激动剂作用的植物雌激素已经表现出对散发性及遗传性结直肠癌有可能具有化学预防作用。
考虑到ER在溃疡性结肠炎相关癌变中发挥作用的强有力证据，加之植物雌激素可被认为是膳食补充剂且完全无副作用的事实，因此它们在结直肠癌预防方面具有美好前景，即使这一癌症是长期慢性炎症所致也是如此。
总之，ER在不同类型结直肠癌（散发性、遗传性、炎症后）的发生中都有作用。因此，阐明其病理生理学意义、预后意义及治疗价值的基础研究和临床研究，是靶向性应用中一个极具吸引力的领域。
