全直肠系膜切除术、术前放化疗以及MRI对直肠癌的精准分期,这使得直肠癌的治疗取得重大的进步。尽管局部复发和生存明显改善,远处复发并没有得到改善,大约30%按治愈目标进行治疗的病人,最终会出现远处转移。
术后辅助化疗通过降低循环中肿瘤细胞和微转移有可能预防远处转移。然而对于已经接受过术前放化疗以及手术治疗的病人是否接受术后辅助化疗,目前仍有争议。对于术前没有接受放化疗和全直肠系膜切除术的病人,会有较高的局部发生率,术后辅助化疗有效。
一项系统评价与meta分析显示,辅助化疗可以改善总生存和无病生存期。但该评价包括的研究数目比较少。EORTC没有证明辅助化疗获益,QUASAR研究中直肠癌病人总生存为临界性获益,且该研究中只有21%病人接受术前放疗。一项日本试验显示III期直肠癌病人全直肠系膜切除术后接受辅助化疗能改善总生存和无病生存。
然而其它研究没有显示术后辅助化疗优于观察治疗。荷兰的Velde教授在Lancet Oncol杂志上发表文章比较术前放化疗和手术治疗后的直肠癌病人接受辅助性氟尿嘧啶和叶酸化疗与观察治疗的不同。
搜索Pubmed、Medline、Embase、Web of Science、the Cochrane Library、CENTRAL和会议摘要以鉴定欧洲随机、对照、3期试验,在无转移的直肠癌病人接受术前放化疗和手术治疗后比较观察性治疗与辅助化疗的不同。研究的主要终点是总生存。
共有四项临床试验满足标准,1196名病人,pTNM为II或III期,全部R0切除,肿瘤距肛缘15cm内。接受辅助化疗和观察治疗的病人,总生存无差别,亚组分析也没有显示总生存差别。术后辅助化疗不能改善无病生存和远处复发。亚组分析肿瘤位于肛缘10~15cm者,接受术后辅助治疗改善无病生存和较少远处复发。
该研究结果显示术后随访7年,含氟尿嘧啶的术后辅助化疗对总生存、无病生存以及远处复发没有改善。然而术后辅助治疗似乎对肛缘10-15cm肿瘤的无病生存和远处复发有改善。
尽管已经明确III期结肠癌病人从术后辅助化疗中获益,但这不意味着非转移性直肠癌在接受术前放化疗和手术治疗后一样可以从辅助化疗中获益,国际上不同指南指南中对此类病人术后辅助化疗的推荐也不同。认为II期和III期直肠癌需要术后辅助化疗的是根据结肠癌以及没有接受术前放化疗的直肠癌的研究结果外推所得。
尽管大部分欧洲试验都没有显示术后辅助化疗获益,但依然不能终止直肠癌是否需要术后辅助化疗的讨论。QUASAR试验中显示了术后辅助化疗能够改善直肠癌总生存,但这种差别很小,而且该试验中只有21%的病人接受了术前放疗,没有病人接受术前放化疗。
结肠和直肠在胚胎学、解剖学和生理学上存在不同,结肠癌和直肠癌在肿瘤发生机制上看起来也不相同。直肠癌少有微卫星不稳定性和BRAF突变,而且结肠癌和直肠癌的基因表达状况也不相同。这些不同可能会影响辅助化疗对直肠癌和结肠癌的作用。结直肠癌中KRAS突变没有明确的不同。
结肠癌和直肠癌发生机制不同,各个国家直肠的定义也不同,主要是到肛缘的距离和腹膜反折点的定位不同。该研究结果也提出这样的疑问,肿瘤位于肛缘10~15cm时是不是可以定义成结肠癌,与距肛缘10cm之内的直肠癌需要不同的治疗。研究没有检测到距肛缘距离和治疗组间明显的相互作用,这些结论也无法进一步明确。
肿瘤距肛缘10-15cm时可以从辅助化疗中获益,进一步的问题是使用氟脲嘧啶单药还是联合化疗,研究中纳入的试验没有显示二者有差别。其它研究显示,含有奥沙利铂的联合化疗能够改善总生存和无病生存,或是优于氟尿嘧啶+叶酸治疗,但因为没有设立观察组,而不符合本研究要求。
总之,含有氟尿嘧啶的术后辅助化疗不能改善II/III期直肠癌总生存和无病生存以及远处复发。然而距肛缘10-15cm的直肠癌可能从术后辅助化疗中获益,需要对这部分病人进一步的研究来证实上述结果。