弥漫性肺泡出血（DHA）是罕见但严重的临床综合征，很多疾病都可引起DHA。特征是肺泡毛细胞血管内红细胞进入肺泡，主要临床表现为咯血、贫血、影像学示肺弥漫性浸润和I型呼吸衰竭。由于症状不典型和快速出现呼衰，早期诊断很困难，DAH危胁生命，死亡率很高。
DAH可由多种原因引起，如韦格纳肉芽肿、肺肾综合征、特发性肺血红蛋白沉积症、胶原血管病、显微镜下多动脉炎和细胞毒药物。其中一些发病机制不清，化放疗可引起DAH，放疗后DAH仅见于血液系统恶性肿瘤造血干细胞移植后，风险因素包括大龄、血小板减少、全身放疗、移植前高剂量化疗和严重移植物抗宿主病。化疗药物环磷酰胺和卡莫司汀可引起DHA。
根治性联合放化疗是不可切除食管癌的优选治疗，为改善PFS和OS，分子靶向药物如西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼已用于治疗食管癌。紫杉醇+放疗±厄洛替尼是一种新的治疗方式，目前用于开放、随机、对照III期临床试验。
在这项试验中，一名病人治疗中经历了DAH。放化疗后的DAH常发生于移植后，食管癌放化疗引起DAH目前尚无报道。中国ChunHua Zhang医生在Int J Clin Exp Med杂志上描述了一例放化疗结合厄洛替尼治疗食管癌引起的DAH。
一名40岁男性因进行性呼吸困难2月于2013.3.13入院。入院后接受全面检查。ECOG评分0，无吸烟、饮酒史。食管X线发现典型中段食管癌。内镜26-34厘米处可见溃疡性隆起肿瘤，碘染色20厘米处为阳性。肿瘤质脆，易出血。超声胃镜分期T4aN0Mx，活检病理为低分化鳞癌（26-34厘米），重度不典型鳞状上皮过度增生（20厘米）。无远处转移表现。
胸部CT未见肺损害和纵隔淋巴结转移（图1）。血象、凝血功能、心功能和肺功能检测正常。诊断食管鳞癌（T4aN0M0，IVA）。多学科讨论后认为不适合手术切除，病人签属知情同意书后进入临床试验。
图1. 肺CT显示治疗前没有肺损害
随机分入实验组，治疗计划是口服厄洛替尼150毫克/日，每周紫杉醇和调强放疗。肿瘤大小（GTV）由胸CT和内镜大小评估，临床靶容积（CTV）包括GTV、锁骨上和纵隔淋巴结区域。计划靶容积（PTV）包括CTV+5毫米边缘区。95%PTV剂量为60Gy/2Gy/30f，5f/w。
2013.3.18-4.15，病人共接受了42Gy/2Gy/21f的放疗和厄洛替尼29天，紫杉醇4次。4.16-18出现发热，最高38.5度，无咳嗽及呼吸困难。心率100次/分，节律规整，呼吸20次/分，SpO2是95%，血压138/83mmHg。双肺呼吸音粗。
血象白细胞6.23×109/L，中性粒细胞64%，23%淋巴细胞，10%单核细胞，3%嗜酸粒细胞，血红蛋白103g/L，血小板216×109/L，凝血功能、CRP和PCT正常。所有培养和病毒标志包括CMVIgM、EBV VCAM、HSV、细小病毒B19、柯萨奇病毒B1-B6、流感病毒A和B、副流感病毒1-3都是阴性，除了CMV IgG滴度为1：60。
没有肝肾功能不全或自身免疫病表现，无心功能不全和血小板功能不全表现。胸部影像学检查发现肺纹理增强，诊断为社区获得性肺炎。4.20日开始哌拉西林他唑巴坦治疗，但发热恶化，无咳嗽但有呼吸困难。
4.25高分辨CT示弥漫性毛玻璃样改变（图2）。诊断不伴感染的放疗相关性肺炎，开始地塞米松5mg/d治疗。体温正常，但呼吸困难进一步加重。4.28动脉血气分析示PH7.302，PCO235mmHg，PO255mmHg，氧饱合度86%。2天内血红蛋白由93g/L降至83g/L。
图2. 2013.4.25肺CT显示毛玻璃样改变
4.29行诊断性支气管镜、支气管肺泡灌洗（BAL）。支气管镜检结果如下：气道无阻塞，双肺中下叶生理盐水灌洗，回收液体为血性。细胞学检查见大量红细胞和纤毛柱状上皮，组织细胞、中性粒细胞偶见。铁染色示大量巨噬细胞含有铁红素，诊断为DAH，但无任何病理学原因如肺孢子虫、真菌或病毒。
病人接受甲泼尼龙500毫克 2次/日治疗，同时无创呼吸机辅助呼吸。大剂量糖皮质激素冲击治疗3天后病人不再呼吸困难，体温正常。至6.15体温再次升至38.3度，6.18 CT示弥漫毛玻璃样改变完全消失，但右下肺见大片阴影，直径约2.5厘米。6.20再次行支气管灌洗，未发现DAH，发现卡氏肺孢子虫（图3、4）。
图3. 2013.6.18肺CT见右下肺大块阴影
图4. 2013.6.20 支气管灌洗液中发现卡氏肺孢子虫
病人接受新诺明治疗2周。7.15胸CT未见异常（图5）。1个月后胃镜示食管癌完全缓解，CT和支气管灌洗未见异常。病人现在随访中。
图5. 2013.7.15肺CT未发现任何异常
DAH是危胁生命的合并症，大多数病例长期误诊，延迟治疗。有关DAH报道越来越多，本文是第一次报道化放疗+厄洛替尼在免疫功能正常且无危险因素的病人引起DAH，本病例中有三个要点。
首先，因为贫血和呼吸衰竭，临床怀疑DAH的病人要尽早证实，因为DAH是致死性的。然而DAH的许多症状不典型，核心症状是咯血，可以突然发生，也可以逐渐进展。另外多达33%的病人没有咯血，这些病人更应引起注意。
本例病人没有咯血，诊断DAH依据不充分，导致诊断治疗延迟。其它症状包括发热、胸痛、咳嗽和哮喘。当血红蛋白下降，医生应警惕DAH可能性。另外病史、体检、实验室检查、血清学检查都有助于DAH诊断。胸片是非特异性的，胸CT能证实胸片结果，但更精准的明确疾病的严重性。
接受放疗的病人容易误诊为放射性肺炎或感染性肺炎，因为影像学检查很难鉴别。纤维支气管镜能确定DAH诊断并排除感染，支气管灌洗是诊断金标准。然而应小心支气管镜检本身也能引起大量肺出血。
本病例误诊为放射性肺炎，但进行性下降的血红蛋白揭示DAH可能性，支气管镜灌洗发现出血，20%以上的灌洗液细胞是含有含铁血红素的肺泡巨噬细胞，DAH诊断明确。卡氏肺囊肿、病毒学、细菌和真菌培养全部阴性，排除了感染性肺炎。激素治疗1个半月后病人再次发热，灌洗液中发现卡氏肺囊虫，诊断卡氏肺孢子病。
其次，分子靶向治疗已成为癌症治疗热点和重点，其副作用较少且不同于传统放疗和化疗。靶向药物应用越来越多，认识到靶向药物的更多副作用，如皮肤副反应、高血压以及一些少见副反应。
万珂是第一个蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤，可以产生DAH。日本学者报道了抗VEGF抗体贝伐单抗也能产生DAH。恩利靶向肿瘤坏死因子，Khaja M报告了一例恩利治疗类风湿关节炎时引起DAH。
目前靶向药物联合放化疗能改善许多实体瘤的治疗结果，但是否联合治疗增加副作用未被重视。食管癌放化疗产生放射性肺炎很常见，但未见报道产生DAH。厄洛替尼肺损伤的发生率是0.8-1%，大多数是间质性肺炎，没有DAH报告，特别是放化疗+厄洛替尼联合治疗引起的DAH。
出现DAH的可能原因如下：1.厄活替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。人类肺泡上皮II型细胞中高表达表皮生长因子，II型细胞参与肺泡壁修复。厄洛替尼阻碍肺泡壁修复引起或加重由化疗、放疗或其它原因引起的肺损伤。II型上皮细胞过度增生和重建在肺纤维化中作用重要，厄洛替尼可能增加肺纤维化。
2.放疗和化疗可以导致细胞损伤，由免疫细胞介导。一系列细胞因子，包括化学因子、肿瘤坏死因子，在放化疗后的肺泡灌洗液中可以检到，同时有很多炎症细胞。早期组织学改变是肺泡炎症，晚期表现是肺纤维化。
纤维细胞过度增生或活化同免疫损伤有关，许多细胞因子参与其中，这意味着免疫机制在肺纤维化中起到重要作用。已有研究显示EGFR抑制肺泡巨噬细胞趋化以调节炎症和免疫反应，EGFR抑制剂能产生炎症和无法控制的免疫反应，增加细胞损害。然而正确的机制仍不清楚，需要进一步研究。
第三，DAH的主要治疗是糖皮质激素。冲击治疗选择甲泼尼龙1g/d共治疗3天，然后减至1-2mg/kg/d，几天后转为口服泼尼松，维持治疗共2个月。由于前瞻性对照研究缺乏，所以合适的DAH治疗仍未建立。
口服泼尼松治疗与高死亡率相关，由于缺少数据，大剂量糖皮质激素冲击治疗没有指南推荐合适的剂量和治疗时间。若治疗效果不理想，免疫抑制剂可选用，如环磷酰胺。据报道活化VIIa对DAH治疗效果佳。
长时间激素治疗后，病人易发生免疫抑制性疾病，应尽早启动支持治疗，停用激素和免疫抑制剂。EGFR靶向药物与放化疗联合应用越来越多，是否联合化疗能增加严重副反应仍需进一步研究。本病例为靶向治疗提供参考作用。
