食管癌联合治疗后弥漫性肺泡出血一例

2015-01-16 14:02 来源:丁香园 作者:月下荷花
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弥漫性肺泡出血(DHA)是罕见但严重的临床综合征,很多疾病都可引起DHA。特征是肺泡毛细胞血管内红细胞进入肺泡,主要临床表现为咯血、贫血、影像学示肺弥漫性浸润和I型呼吸衰竭。由于症状不典型和快速出现呼衰,早期诊断很困难,DAH危胁生命,死亡率很高。

DAH可由多种原因引起,如韦格纳肉芽肿、肺肾综合征、特发性肺血红蛋白沉积症、胶原血管病、显微镜下多动脉炎和细胞毒药物。其中一些发病机制不清,化放疗可引起DAH,放疗后DAH仅见于血液系统恶性肿瘤造血干细胞移植后,风险因素包括大龄、血小板减少、全身放疗、移植前高剂量化疗和严重移植物抗宿主病。化疗药物环磷酰胺和卡莫司汀可引起DHA。

根治性联合放化疗是不可切除食管癌的优选治疗,为改善PFS和OS,分子靶向药物如西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼已用于治疗食管癌。紫杉醇+放疗±厄洛替尼是一种新的治疗方式,目前用于开放、随机、对照III期临床试验。

在这项试验中,一名病人治疗中经历了DAH。放化疗后的DAH常发生于移植后,食管癌放化疗引起DAH目前尚无报道。中国ChunHua Zhang医生在Int J Clin Exp Med杂志上描述了一例放化疗结合厄洛替尼治疗食管癌引起的DAH。

一名40岁男性因进行性呼吸困难2月于2013.3.13入院。入院后接受全面检查。ECOG评分0,无吸烟、饮酒史。食管X线发现典型中段食管癌。内镜26-34厘米处可见溃疡性隆起肿瘤,碘染色20厘米处为阳性。肿瘤质脆,易出血。超声胃镜分期T4aN0Mx,活检病理为低分化鳞癌(26-34厘米),重度不典型鳞状上皮过度增生(20厘米)。无远处转移表现。

胸部CT未见肺损害和纵隔淋巴结转移(图1)。血象、凝血功能、心功能和肺功能检测正常。诊断食管鳞癌(T4aN0M0,IVA)。多学科讨论后认为不适合手术切除,病人签属知情同意书后进入临床试验。

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图1. 肺CT显示治疗前没有肺损害

随机分入实验组,治疗计划是口服厄洛替尼150毫克/日,每周紫杉醇和调强放疗。肿瘤大小(GTV)由胸CT和内镜大小评估,临床靶容积(CTV)包括GTV、锁骨上和纵隔淋巴结区域。计划靶容积(PTV)包括CTV+5毫米边缘区。95%PTV剂量为60Gy/2Gy/30f,5f/w。

2013.3.18-4.15,病人共接受了42Gy/2Gy/21f的放疗和厄洛替尼29天,紫杉醇4次。4.16-18出现发热,最高38.5度,无咳嗽及呼吸困难。心率100次/分,节律规整,呼吸20次/分,SpO2是95%,血压138/83mmHg。双肺呼吸音粗。

血象白细胞6.23×109/L,中性粒细胞64%,23%淋巴细胞,10%单核细胞,3%嗜酸粒细胞,血红蛋白103g/L,血小板216×109/L,凝血功能、CRP和PCT正常。所有培养和病毒标志包括CMVIgM、EBV VCAM、HSV、细小病毒B19、柯萨奇病毒B1-B6、流感病毒A和B、副流感病毒1-3都是阴性,除了CMV IgG滴度为1:60。

没有肝肾功能不全或自身免疫病表现,无心功能不全和血小板功能不全表现。胸部影像学检查发现肺纹理增强,诊断为社区获得性肺炎。4.20日开始哌拉西林他唑巴坦治疗,但发热恶化,无咳嗽但有呼吸困难。

4.25高分辨CT示弥漫性毛玻璃样改变(图2)。诊断不伴感染的放疗相关性肺炎,开始地塞米松5mg/d治疗。体温正常,但呼吸困难进一步加重。4.28动脉血气分析示PH7.302,PCO235mmHg,PO255mmHg,氧饱合度86%。2天内血红蛋白由93g/L降至83g/L。

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图2. 2013.4.25肺CT显示毛玻璃样改变

4.29行诊断性支气管镜、支气管肺泡灌洗(BAL)。支气管镜检结果如下:气道无阻塞,双肺中下叶生理盐水灌洗,回收液体为血性。细胞学检查见大量红细胞和纤毛柱状上皮,组织细胞、中性粒细胞偶见。铁染色示大量巨噬细胞含有铁红素,诊断为DAH,但无任何病理学原因如肺孢子虫、真菌或病毒。

病人接受甲泼尼龙500毫克 2次/日治疗,同时无创呼吸机辅助呼吸。大剂量糖皮质激素冲击治疗3天后病人不再呼吸困难,体温正常。至6.15体温再次升至38.3度,6.18 CT示弥漫毛玻璃样改变完全消失,但右下肺见大片阴影,直径约2.5厘米。6.20再次行支气管灌洗,未发现DAH,发现卡氏肺孢子虫(图3、4)。

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图3. 2013.6.18肺CT见右下肺大块阴影

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图4. 2013.6.20 支气管灌洗液中发现卡氏肺孢子虫

病人接受新诺明治疗2周。7.15胸CT未见异常(图5)。1个月后胃镜示食管癌完全缓解,CT和支气管灌洗未见异常。病人现在随访中。

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图5. 2013.7.15肺CT未发现任何异常

DAH是危胁生命的合并症,大多数病例长期误诊,延迟治疗。有关DAH报道越来越多,本文是第一次报道化放疗+厄洛替尼在免疫功能正常且无危险因素的病人引起DAH,本病例中有三个要点。

首先,因为贫血和呼吸衰竭,临床怀疑DAH的病人要尽早证实,因为DAH是致死性的。然而DAH的许多症状不典型,核心症状是咯血,可以突然发生,也可以逐渐进展。另外多达33%的病人没有咯血,这些病人更应引起注意。

本例病人没有咯血,诊断DAH依据不充分,导致诊断治疗延迟。其它症状包括发热、胸痛、咳嗽和哮喘。当血红蛋白下降,医生应警惕DAH可能性。另外病史、体检、实验室检查、血清学检查都有助于DAH诊断。胸片是非特异性的,胸CT能证实胸片结果,但更精准的明确疾病的严重性。

接受放疗的病人容易误诊为放射性肺炎或感染性肺炎,因为影像学检查很难鉴别。纤维支气管镜能确定DAH诊断并排除感染,支气管灌洗是诊断金标准。然而应小心支气管镜检本身也能引起大量肺出血。

本病例误诊为放射性肺炎,但进行性下降的血红蛋白揭示DAH可能性,支气管镜灌洗发现出血,20%以上的灌洗液细胞是含有含铁血红素的肺泡巨噬细胞,DAH诊断明确。卡氏肺囊肿、病毒学、细菌和真菌培养全部阴性,排除了感染性肺炎。激素治疗1个半月后病人再次发热,灌洗液中发现卡氏肺囊虫,诊断卡氏肺孢子病。

其次,分子靶向治疗已成为癌症治疗热点和重点,其副作用较少且不同于传统放疗和化疗。靶向药物应用越来越多,认识到靶向药物的更多副作用,如皮肤副反应、高血压以及一些少见副反应。

万珂是第一个蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤,可以产生DAH。日本学者报道了抗VEGF抗体贝伐单抗也能产生DAH。恩利靶向肿瘤坏死因子,Khaja M报告了一例恩利治疗类风湿关节炎时引起DAH。

目前靶向药物联合放化疗能改善许多实体瘤的治疗结果,但是否联合治疗增加副作用未被重视。食管癌放化疗产生放射性肺炎很常见,但未见报道产生DAH。厄洛替尼肺损伤的发生率是0.8-1%,大多数是间质性肺炎,没有DAH报告,特别是放化疗+厄洛替尼联合治疗引起的DAH。

出现DAH的可能原因如下:1.厄活替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。人类肺泡上皮II型细胞中高表达表皮生长因子,II型细胞参与肺泡壁修复。厄洛替尼阻碍肺泡壁修复引起或加重由化疗、放疗或其它原因引起的肺损伤。II型上皮细胞过度增生和重建在肺纤维化中作用重要,厄洛替尼可能增加肺纤维化。

2.放疗和化疗可以导致细胞损伤,由免疫细胞介导。一系列细胞因子,包括化学因子、肿瘤坏死因子,在放化疗后的肺泡灌洗液中可以检到,同时有很多炎症细胞。早期组织学改变是肺泡炎症,晚期表现是肺纤维化。

纤维细胞过度增生或活化同免疫损伤有关,许多细胞因子参与其中,这意味着免疫机制在肺纤维化中起到重要作用。已有研究显示EGFR抑制肺泡巨噬细胞趋化以调节炎症和免疫反应,EGFR抑制剂能产生炎症和无法控制的免疫反应,增加细胞损害。然而正确的机制仍不清楚,需要进一步研究。

第三,DAH的主要治疗是糖皮质激素。冲击治疗选择甲泼尼龙1g/d共治疗3天,然后减至1-2mg/kg/d,几天后转为口服泼尼松,维持治疗共2个月。由于前瞻性对照研究缺乏,所以合适的DAH治疗仍未建立。

口服泼尼松治疗与高死亡率相关,由于缺少数据,大剂量糖皮质激素冲击治疗没有指南推荐合适的剂量和治疗时间。若治疗效果不理想,免疫抑制剂可选用,如环磷酰胺。据报道活化VIIa对DAH治疗效果佳。

长时间激素治疗后,病人易发生免疫抑制性疾病,应尽早启动支持治疗,停用激素和免疫抑制剂。EGFR靶向药物与放化疗联合应用越来越多,是否联合化疗能增加严重副反应仍需进一步研究。本病例为靶向治疗提供参考作用。

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编辑: 王春红

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