先开个头
人无我有
人有我新
人新我深
人无我有：成功的科研源于对背景的深刻把握并从中寻觅突破
T细胞在胸腺中的发育需要自身表位肽-MHC复合物的作用以抉择进一步的发育方向，其中具高亲合力者将被阴性选择掉，但必须与之具有一定程度亲合力者方能发育成熟移居外周等待任务的来临。不仅如此，这种低亲合力的相互作用还在维持群体功能及稳态的过程中至关重要。而低亲合力本身亦并不意味着不能被自身抗原激活，只是所需抗原的浓度与密度较高自身者高，同时由于这种低亲合力作用的自身反应性，因而可以设想用来治疗某些自身抗原显著表达的肿瘤。
1998年Morgan等报道，以流感病毒血凝素（Influenza virus hemagglutinin，HA）为模型自身抗原，表达于转基因鼠胰岛β细胞可以诱导免疫耐受；若同时以HA作为模型肿瘤自身抗原表达于肾癌细胞接种后仍能维持这种耐受状态，但若继以HA H-Kd表位肽重组病毒疫苗免疫可在转基因鼠中激发特异免疫反应及抑制肿瘤生长，但其CTL反应的亲合力明显低于正常小鼠中CTL与HA肽的亲合力，他们的工作首次表明低亲合力自身反应性T细胞可在适当的条件下，特别是在高浓度或高密度抗原肽条件下可被激活而抗肿瘤。
Morgan DJ, Kreuwel HTC, Fleck S, et al. Activation of Low Avidity CTL Specific for a Self Epitope Results in Tumor Rejection But Not Autoimmunity. J Immunol 1998,160: 643-651.
人有我新：从新的角度探索已有现象新的规律
2000年Cordaro等在流感核蛋白（influenza nucleoprotein, NP）的模型自身抗原的转基因体系中同样发现类似的结果，但只对肺部NP表达较小肿瘤能达到治疗效应，对皮下较大肿瘤无明显治疗作用；他们同时发现NP远期记忆T细胞可被低于新反应剂量100倍的抗原量以一种高亲和力的方式激活亦达到治疗皮下较大肿瘤的效应[1]。
2001年Visser等同样以NP为模型自身抗原发现，在高剂量抗原的作用下很容易激发低亲合力CTL反应及较低水平的IFN-γ反应，两者均显著低于高亲合力方式激发者，但这种缺陷可被一种人工分子模拟的表位肽（ASNENMDAM Vs ASNENMDTM）克服[2]。
同年Hernández等以抗CTL-A抗体处理P53261-269特异CTL，虽不能改变其亲合力但能显著提高其抗肿瘤的能力[3]。这些研究提示低亲合力T细胞可被自身抗原激活而致杀伤肿瘤，若同时辅以其他手段调整其亲合力或反应性，从而显示了一种良好的研究与应用前景。
1.Cordaro TA, de Visser KE, Tirion FH, et al. Can the Low-Avidity Self-Specific T Cell Repertoire Be Exploited for Tumor Rejection. J Immunol 2002,168: 651-660.
2.de Visser KE, TCordaro TA, Kessels H, et al. Low-Avidity Self-Specific T Cells Display a Pronounced Expansion Defect That Can Be Overcome by Altered Peptide Ligands. J Immunol 2001,167: 3818-3828.
3.Hernández J, Ko A, and Sherman LA.CTLA-4 Blockade Enhances the CTL Responses to the p53 Self-Tumor Antigen. J Immunol 2001,166: 3908-3914.
将军起于士卒，异在累金
我知道或见过一些国内搞得不错的青年学者，虽然大部分为海龟，亦有个别扎根本土。他们成功的要诀在于选取与获得了一个比较好的起点，套句另类的话就是累积了较多的第一桶金；或者以杰出青年基金起步，或者小打小闹一阵后杰出基金再起步，然后伺机混入863或973并搞几个重大项目；继而老谋深算地觑觎某些东东。
粗观他们那些重量级的课题，基本上都是国际上一些主流的课题，研毕运气好可发文于Nat、cell、Science等顶级杂志或JEM、JCI、EMBO J、MCB、FASEB J、PNAS等重量级杂志，再次也得5分以上的；要不就是一些与国计民生休戚相关的本土特色课题，这些发文要差些；但无论如何这些课题都具有较好的可持续性，可随首文发表而在领域、基金、文章等方面纵深发展。
他们最初课题的来源一般有这几种可能：1.穿梭于各顶级杂志后，独辟蹊径地灵光一闪，获得起步的初始意念；一般而言在开始的时候他们未必完全知道如何去完成，但坚持不懈地努力下总能找到可以进行下去的办法；这种课题一般不是太急，其他人要想到很难；2.运气好跟了个顶级老板，独立后或纵或横有限程度地创新；3.跟风，这没有国别与地域的不同，大家都在跟，差别只在跟什么；据初步观察，Nature、Science等发文后半年左右有类似的东西见于JEM、JCI等稍次的重量级杂志，特别某些方面的；2、3两种都得动作快。
曲线救国：为他人做嫁衣，自己当伴娘
印象中曾有一个欧洲的小家伙和一个澳洲的不小家伙合作，后来一起获得了诺奖的，应该是关于免疫耐受方面的，好几年了记不太清楚了；可能是Medawar，P．B．1915～1987和Burnet,F．M．1899～1985。他们的合作基本上是一种Idea与技术、方法上的联姻。
科学&公司
有幸参加过几次巨公司的学术讲座，主讲的大多是些刚毕业不久的研究生，硕士居多，有医学出身的也有生物背景的，去参加的虽然同样以研究生居多，会毕的免费午餐颇具吸引力；但也有不少的老教授，有些还是颇具名气的老教授，听得比我们还认真，而且在互动交流的时候，提问也是教授们居多，有很多甚至是我们觉得都很幼稚的，但他们仍然不厌其烦地问了很多，给人的感觉是直到完全搞懂。
事隔多年，回想起来一般而言他们并不缺乏科研的基础与技能，而是由于时间与精力的关系而想在一切可以接受新信息的机会里尽可能的多吸收；特别是在有Idea有相当科研基础的前提下，一种新的方法可以更好的形式说明高深的问题，更可能发现更多的问题从而深化已有的基础。教授或科研业界与公司的关系基本上是一种经典的组合，有时甚至很难说清楚到底是公司造就了科学还是科学造就了公司。无论如何，人的精力总是有限的，如何更有效的利用这有限的东西是值得深究的。
从混沌到有序：完美那只是一种传说
记得年少初到成都之时，被其焕然的市容与绚丽的色彩所迷倒；几天之后因他事至郊外一游，路过了几许的破街与泥泞的小道，时伴建筑之轰鸣，与宁静的边城判若两个世界，感慨原来所谓的都市也有晦暗一面，且伴恶性扩张与攀爬的态势。十多年过去了，不断的建修为成都增添了不少的靓丽，只是轰鸣之声依然不绝于耳，感悟推倒与立起的不断更替原本世界的底色。
科学或许也是如此。大到科学本身，总因不同领域不同起点的星星点点而散乱无章，并因某点的突破而目瞪口呆、另起炉灶或卷土重来；想当年孟得尔时代，植物遗传在生物科学中是何等的风光，DNA结构明晰后没几天，基于动物与人体的生命科学异军突起，独领风骚几十年，一直到植物基因转移工具的发现，植物主题的研究才卷土重来。
小到一个课题的具体操作，每当我们获得了一个初始意念准备想法去完成时，往往力求尽善尽美，希冀填补一个很大的豁口甚至开创一片新的天地；但每每结题撰文之时才发现先前的好些想法根本不可能或道弯曲迂，如果有机会再来一次只想说简单多了，只是已懒得再来，发文吧！最终发现完美那只是一种传说。凡事不可太过执着。
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