过去几十年间，随着高通量测序技术的进步，越来越多的实验证据揭示了异常 RNA 修饰（m6A、m5C、ac4 等）与生殖疾病之间的关联，随着人们对表观转录组认识的快速深化，其正成为生殖生物学领域极具变革型的一个研究方向。
2025 年 3 月 27 日，浙江大学医学院附属妇产科医院朱依敏教授和白龙特聘副研究员，以及加拿大不列颠哥伦比亚大学医学院妇产科系的 Peter C.K. Leung 教授研究团队，在生殖医学顶级期刊 Human Reproduction Update（IF = 16.1）发表了题为「RNA modifications in female reproductive physiology and disease: emerging roles and clinical implications」的研究综述，系统总结了 RNA 修饰在生殖生物学中的作用机制及其失调如何导致不孕相关疾病，重点关注编码 RNA 中与女性生育力密切关联且证据确凿的修饰类型，其不仅揭示 RNA 修饰在不孕症中的临床价值，更提出基于 RNA 修饰蛋白（RMPs）的靶向治疗策略与个性化诊疗路径，这些突破性见解为生殖医学工作者开辟了诊断与干预的新思路。
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RNA 修饰在女性生殖过程及不孕症中的角色：揭示恢复生育力的新途径
01、RNA 修饰：基因调控的「第三维度」
RNA 修饰（通称为表观转录组）是基因调控的「第三维度」, 在转录、转录后及翻译水平调控基因表达。RNA 修饰蛋白（RMPs）包括写入蛋白、擦除蛋白和阅读蛋白，分别负责在 RNA 分子上添加、去除和识别化学修饰。与 DNA 和组蛋白修饰类似，RNA 修饰通过化学修饰影响 RNA 的结构、稳定性和与蛋白质的相互作用，从而调控基因表达。目前已发现超过 170 种不同的 RNA 修饰，其中 N6-甲基腺苷（m6A）是最为广泛研究的一种，m6A 修饰在 mRNA 的转录、加工、翻译和稳定性中起着关键作用。尽管目前相关的临床研究仍处于起步阶段，但 RNA 修饰已显现出作为诊断标志物和治疗靶点的巨大潜力。
02、RNA 修饰：在生殖系统中的调控作用
m6A 作为 mRNA 中最丰富的内部修饰，亦是研究最深入的 RNA 修饰类型。其完整的 " 写入-擦除-阅读 " 调控网络已被系统解析，测序技术与调控蛋白研究的结合更推动该领域在过去十年取得突破性进展，确立了 m⁶A 作为 RNA 命运决定者的核心地位。综述详细探讨了 m6A 修饰在女性生殖过程中的多种作用，m6A 的精准调控对维持卵母细胞母源 RNA 稳态、支持颗粒细胞功能、保障卵母细胞-胚胎转换至关重要，其失调与多囊卵巢综合征、卵巢早衰等不孕症密切相关。在卵巢储备形成过程中，m6A 修饰通过调控基因表达影响原始卵泡的形成和卵子的储备。例如，在卵子成熟过程中，m6A 修饰通过影响 RNA 的稳定性和翻译效率，调控卵子的减数分裂和成熟。此外，m6A 修饰还在受精后的胚胎发育中起关键作用，通过调控母源 RNA 的降解和合子基因组的激活，确保胚胎的正常发育。
RNA 修饰在卵母细胞成熟及早期胚胎发育中的关键作用
03、其他 RNA 修饰：m5C、ac4C 及 A-I 编辑
除了 m6A，其他 RNA 修饰如 5-甲基胞嘧啶（m5C）、N4-乙酰胞嘧啶（ac4C）和腺苷-肌苷（A-I）编辑等其他修饰在女性生殖中的重要作用也逐渐显现。如 m5C 修饰在卵子和胚胎发育中调控 RNA 的稳定性和翻译效率；ac4C 修饰则在卵子成熟过程中影响 RNA 的稳定性和翻译；A-I 编辑通过改变 RNA 序列，影响蛋白质的编码和功能，从而在卵子成熟和胚胎发育中发挥调控作用。尽管其分子机制尚待深入解析，但已有证据表明它们参与生殖疾病发生，进一步凸显 RNA 修饰在生殖生物学中的核心地位。
04、RNA 修饰失调与不孕症
另外，综述探讨了 RNA 修饰失调与不孕症之间的关系。多囊卵巢综合征（PCOS）、早发性卵巢功能衰竭（POI）和子宫内膜异位症等疾病均与 RNA 修饰的异常有关。例如，PCOS 患者中 FTO 基因的多态性与肥胖和高雄激素血症相关，FTO 蛋白在调节雄激素水平和颗粒细胞功能中起关键作用。在 POI 中，m6A 修饰相关基因的突变与卵巢功能减退有关。子宫内膜异位症中，m6A 修饰失调影响子宫内膜的容受性和胚胎着床。
05、靶向 RNA 修饰的治疗潜力
随着对 RNA 修饰在生殖过程中作用的深入了解，靶向 RNA 修饰的治疗策略逐渐成为可能。当前该领域研究多借鉴抗癌治疗经验，其中靶向 RNA 修饰酶的小分子抑制剂已在临床前研究中展现潜力，例如，小分子抑制剂 STM2457 能够抑制 m6A 甲基转移酶 METTL3 的活性，已在急性髓系白血病（AML）的临床试验得到验证。另外，该综述突破传统 m6A 研究框架，系统阐述 m6A、m5C、ac4C 及 A-I 编辑等表观转录组机制对女性生殖生理与疾病的调控作用。
RNA 修饰在女性生殖生物学中的多重功能升
随着研究的深入，RNA 修饰在女性生殖生理和疾病中的作用正逐渐被揭示。从卵巢储备到胚胎发育，RNA 修饰通过调控基因表达和细胞功能，影响着女性的生育能力。这篇综述聚焦于女性生殖表观转录组这一新兴领域，为生殖生物学研究提供了全新的视角，它不仅揭示了 RNA 修饰在女性不孕症中的临床价值，还提出了靶向 RNA 修饰蛋白（RMPs）的治疗策略和个性化诊疗路径的创新前景，通过解析 RNA 修饰与生殖健康的互作网络，揭示表观转录组干预策略在治疗不孕症方面的广阔前景。
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