桥本氏甲状腺炎（HT）是人类甲状腺功能减退病因中最常见的自身免疫性疾病。HT以T、B淋巴细胞浸润甲状腺腺体的细胞免疫为特点，同时也伴有生成特异性抗体的体液免疫。HT与乳头状甲状腺癌（PTC）的同时出现提示着两种疾病之间可能存在免疫学关联。
德国杜塞尔多夫大学医学系内分泌病学的两位研究者就导致同时发生HT和PTC的潜在机制作一综述，文章最近发表在Cell出版社Trends Endocrinol Metab杂志上。
目前几个悬而未决的问题：
1、甲状腺恶性肿瘤是否无视免疫应答而发生？
2、自身免疫性甲状腺炎的发生是否源于抗肿瘤免疫应答？
3、自身免疫性甲状腺疾病的发生是否因为已然存在的抗肿瘤免疫应答？
4、甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白：两者是否同时是桥本氏甲状腺炎和乳头状甲状腺癌体液和细胞免疫应答的靶抗原？
5、桥本氏甲状腺炎与乳头状甲状腺癌：是机体免疫的两个方面吗？
甲状腺是最容易受到自身免疫攻击的器官，且桥本氏甲状腺炎（HT）是最常见的甲状腺自身免疫性疾病。全世界HT的年发病率达0.3-1.5例/1000人。HT发病机制的关键因素是对甲状腺腺体的免疫耐受下降。在如碘摄入等的环境因素和其他因素的首次刺激下，早先的对甲状腺耐受的免疫细胞被激活，从而失去对甲状腺的耐受。随后白细胞浸润甲状腺组织，促进自身免疫应答的发展。
事实上，HT被定义为一种具有破坏性的组织特异性自身免疫疾病，伴有抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。结果是HT常常导致甲状腺功能减低，表现为甲状腺激素（三碘甲状腺氨酸（T3）和甲状腺素（T4））的缺乏和促甲状腺激素（TSH）水平的升高。
因TSH可诱导甲状腺细胞的增生，所以升高的TSH可能潜在增加甲状腺癌的风险。已有研究证实乳头状甲状腺癌（PTC）与血清TSH水平之间存在关联。使用左旋甲状腺素降低TSH水平可以降低临床可检出的PTC。
分化型甲状腺癌是一种最常见侵犯甲状腺的内分泌肿瘤，PTC又是其中最常见的一种。分化型甲状腺癌约占所有甲状腺癌的90%，常是惰性的，预后佳（10年生存率超过90%），除非发生转移或者不能使用放射性碘疗法或手术治疗。
在过去的30年间分化型甲状腺癌的发生率从1973年的3.6/100000人年到2010年的12.2/100000。导致发病率增加的原因可能多样，尚未完全明确，其中一个解释是诊断手段敏感性提升后使得偶然发现的微腺瘤增多。
关于HT和PTC之间关联性的讨论已经持续了很长一段时间，同时存在对立的证据。PTC常常发生于患有自身免疫性甲状腺炎的患者中，由此提出问题：免疫应答下甲状腺组织是如何发生恶变的？本文中我们综述了近来增进对HT的细胞和体液免疫机制理解的研究，特别强调了自身免疫疾病和甲状腺癌之间的免疫学关联。
桥本氏甲状腺炎的靶抗原及自身免疫应答
数十年来，研究者已经认同存在一些甲状腺特异性分子能够被自身免疫细胞识别。1995年，Sugihara和同时描述了在自身免疫性甲状腺炎（AIT）的患者存在甲状腺上皮细胞反应性CD8+T细胞，并且提供证据显示MHC-I限制性T细胞的活化。这些细胞还存在特异性，TPO和Tg是关键的自身抗原。
TPO是甲状腺激素合成的关键酶。它与双重氧化酶-1（DUOX-1）、窖蛋白-1和其他蛋白组成甲状腺素小体，后者是甲状腺细胞顶面进行甲状腺激素合成必需的多蛋白复合体。最初在74%的HT患者血清中识别的抗TPO抗体，是拥有两个免疫优势区的高亲和力IgG类抗体。
人类TPO的免疫原性并不是由损伤细胞释放TPO引起的，而是在甲状腺细胞有TPO抗原表位的表达，进一步充当诱导抗TPO抗体和TPO特异免疫T细胞的抗原递呈细胞。Tg是甲状腺腺体中用于合成甲状腺激素T3和T4的最丰富蛋白质。Tg储存在甲状腺腺泡内，可能因渗漏到循环而暴露在免疫系统下。
抗Tg抗体水平异常升高是临床上用于诊断HT的一个临床表现，并且约有90%HT患者伴有此抗体的升高。甲状腺功能不同的患者表现为相异的Tg表位识别模式，因而认为抗Tg抗体反应了免疫反应更为起始的环节。
TPO和Tg都是自体反应性T细胞的靶抗原，因为在HT患者的血清和甲状腺浸润物中均发现了这些T细胞。近来研究结果显示HT中TPO与Tg特异性细胞免疫应答处于平衡状态。这些细胞同时能裂解有TPO和Tg表位的靶细胞。此外在甲状腺炎小鼠模型中，TPO和Tg是免疫应答攻击甲状腺的靶标，免疫应答包括CD8+T细胞的直接细胞毒性作用和一些特异性抗体保护作用的体液免疫应答。
图1 桥本氏甲状腺炎的自身免疫应答。
自身免疫性甲状腺炎中的免疫应答包括了Th1、Th2和Th17参与的免疫应答。抗原递呈细胞和CD4+T辅助细胞在此现象中发挥重要作用，导致效应T细胞的激活：甲状腺特异性抗体（如TPO、Tg）激活CD8+T细胞后导致生成细胞毒性T淋巴细胞（CTL），一方面CTL直接破坏甲状腺细胞，另一方面B细胞可能转化为浆细胞生成甲状腺限制性抗体，继而引发抗体或补体相关的甲状腺细胞死亡。
Th17细胞也是公认的参与这一破坏进程的细胞。损坏的甲状腺细胞可增加释放甲状腺特异性抗原加速免疫进程。此外，调节性T细胞（Treg）受到抑制和甲状腺细胞自身释放的炎症分子（CXCL8、CXCL10、IFNγ）可进一步增强自身免疫应答（图中标示了特定细胞分泌的或特定免疫应答释放的主要细胞因子。缩写：IFN-γ，干扰素-γ；IL，白介素；TGF-β，肿瘤坏死因子β；Th，辅助性T；TNF-α，肿瘤坏死因子-α）。
自身免疫与恶变之间的免疫学关联
正如前述，PTC的主要特征是生长很缓慢、通过淋巴播散但罕见远处转移，整体预后佳（10年的生存率超过90%）。经确诊为PTCs后20年的致死率仅为1-2%，远低于滤泡状甲状腺癌（20年的致死率为10-20%）。
这些临床特点可能与肿瘤病灶处出现高频率淋巴浸润相关。但不确定这些淋巴细胞是由抗癌免疫应答招募的，还是因自身免疫过程（HT）而早先存在的，或者两种现象的综合。这两种疾病常常同时存在并表现为淋巴浸润，至少这两种疾病间存在不能排除的关联。
HT的发病机制被认为是从DCs浸润开始，后续是淋巴细胞，最终导致甲状腺特异的免疫应答。而事实上，也有报道称DCs也存在PTC中，作为与肿瘤细胞无关的背景细胞或者与肿瘤细胞存在联系，促进进一步的免疫浸润。然而淋巴细胞在PTC肿瘤防御和肿瘤演进中发挥的作用还不明了。
自然状态下，健康个体通过肿瘤免疫监视机制发现并清除恶性细胞。多项已发表研究描述了甲状腺的肿瘤免疫监视状况：存在T细胞、B细胞、巨噬细胞和Th17细胞等淋巴细胞浸润的分化型甲状腺癌患者预后更好。另外，PTC患者癌结节的免疫刺激中缺失关键细胞（如CD83阳性成熟活化DCs）可能是PTC的致病原因，并且预后较差。
但另一些研究讨论了相反的作用：淋巴细胞浸润促进肿瘤演进过程。甲状腺肿瘤病灶和肿瘤浸润淋巴结中如果存在肿瘤相关T细胞、巨噬细胞、类浆DCs和Treg细胞，被认为更容易发生肿瘤进展、侵袭和淋巴结转移，且肿瘤相关生存时间下降。
这些事实引发思考：甲状腺恶变的发生与免疫应答无关？还是免疫应答的结果？抑或是否因抗肿瘤免疫应答的存在引发了自身免疫性甲状腺疾病的发生？
自身免疫应答状态下仍然发生恶变
免疫系统能够区分自我和非我抗原，既避免对自身发生免疫应答，又能识别外来信号并给予应答。涉及中央或外周免受耐受的机制一旦发生功能障碍，将会分别导致自身免疫性疾病或肿瘤。免疫耐受或者肿瘤免疫逃避机制使在免疫应答状态下仍发生恶变。
图2 免疫状态仍发生恶变。乳头状甲状腺癌能够逃避免疫系统的监视。抗炎症因子（IL-4、IL-10）以及多个肿瘤细胞的免疫调节分子（HLA-G、B7H1、FasL）水平的升高困扰导致免疫过程在多水平的下调：已知抗原递呈细胞、CD4+辅助性T细胞、CD8+T细胞和B细胞在免疫逃避机制中受到影响，免疫应答下降。此外，自然杀伤细胞的溶细胞作用受到抑制以及调节性T细胞的增多可以强化这种逃避机制。
由自身免疫引发的恶变
肿瘤与炎症之间的关系在其他疾病机制中已经阐明，如幽门螺旋杆菌引起的胃炎与胃癌。HT和PTC常常同时出现，出现了“由炎症引发的肿瘤”这一概念。
图3 甲状腺抗肿瘤免疫与自身免疫之间的交叉反应。对未察觉的乳头状甲状腺微腺癌（左侧）的抗肿瘤免疫应答中的靶向特异性免疫可能会导致免疫交叉反应，并破坏健康甲状腺组织，从而导致自身免疫性甲状腺炎的发生（右侧）。目前的并没有阐明自身免疫性甲状腺炎的发生是一个单纯的自身免疫反应，还是抗肿瘤免疫应答过程中淋巴细胞浸润的结果。
早先存在的自身免疫反应（炎症）可能促进甲状腺癌的发生。此项免疫反应可能影响癌变过程中的关键环节：凋亡相关信号通路、甲状腺细胞增殖速率增加、血管新生以及炎症的持续时间等。缩写：CTL，细胞毒性CD8 T淋巴细胞；Th17，辅助性T17细胞。
抗肿瘤免疫应答引起的自身免疫
最后，被称作“肿瘤防御诱导的自身免疫”可能在PTC与HT同时存在中发挥作用。由治疗调节引起的自身免疫已经在多种针对肿瘤的免疫干预中提及，在获得性免疫治疗和抗体治疗中均存在。这种机制也可能存在于患有自身免疫疾病的甲状腺腺体中。甲状腺自身免疫性疾病的遗传易感性可以在治疗性诱导肿瘤免疫的过程中增强自身免疫性，这已经在甲状腺炎易感小鼠模型中获得证实。
近来Lee等发表的一篇meta分析中研究PTC与组织学确认的HT之间的关系。结果显示PTC患者中有17%存在HT，并且与更长时间无复发生存时间相关。另有一项研究支持这个发现，其结果是PTC患者中伴有免疫细胞浸润的预后更好，说明存在抗肿瘤免疫应答。
此外，在约20%的甲状腺癌患者中，外周血中存在抗Tg抗体，PTC患者的抗Tg抗体和抗TPO抗体水平大约比普通人群高两倍。这明确提示PTC中针对抗原的体液免疫应答是HT的起始环节。自身免疫性甲状腺疾病患者及PTC患者的抗Tg抗体与甲状腺炎有关，并识别类似的Tg表位，此外针对PTC细胞的免疫应答也可能交叉作用于正常的甲状腺细胞。然而，PTC患者体内甲状腺特异性细胞毒T细胞是否也能识别TPO和Tg分子还有待进一步研究。
诱导的抗肿瘤免疫应答可能是尚未诊断的乳头状甲状腺微腺癌（PTMC）引起的。因PTMC与PTC具有相似的基因表达谱，PTMC并不能仅仅视作隐藏的惰性甲状腺癌，而应该是有可能在甲状腺生成的生长因子诱导下最终进展为PTC的疾病早期阶段。这些小型恶变可能诱导局部意义上的抗肿瘤免疫应答，随即发生局部的炎症，并可能促进交叉作用，进而诱导抗原表位特异性自身免疫应答的发生。但这个假说还有待进一步证实。
结论与展望
HT是一种由遗传易感性与环境影响（如碘摄入、病毒感染）共同作用的多面化自身免疫性甲状腺疾病。机体对甲状腺的免疫耐受缺失，导致以促炎症细胞、细胞因子及部分功能障碍Treg细胞的增加以及抗炎症细胞因子水平下降为特点的甲状腺特异性免疫应答。
Tg和TPO代表了细胞毒性作用和体液免疫作用的主要靶抗原，主要通过APCs和甲状腺细胞递呈。这种免疫功能障碍的后果是靶向特异性的甲状腺破坏，最终导致甲状腺功能减退。
从HT来类推，TPO和Tg也是PTC免疫应答过程中的特异性靶抗原（至少在体液免疫方面）。这个现象提示这些机会性疾病之间存在免疫学关联。至于PTC的发生无视免疫（肿瘤免疫逃逸机制），还是因为一种靶向特异性的免疫应答（炎症和早先存在的自身免疫），或者HT的发生是由于抗肿瘤免疫的交叉作用，这些还是存在争论的话题。
在两种疾病中确定特异性靶抗原（表位）有助于未来明确PTC与HT之间的免疫学关联。另外对两者之间发病关联更为详尽的理解可能有助于建立特异的免疫治疗措施，如针对PTC的免疫接种或细胞转移疗法，以及针对HT的免疫耐受诱导疗法。
术语概览：
抗原递呈细胞（APC）：通过细胞表面的MHC递呈抗原（肽段）复合体以激活T细胞。
自身免疫性甲状腺炎（AIT）：一种自身免疫性甲状腺疾病。通常是桥本氏甲状腺炎的同义词。Graves’病是一种能引起甲状腺功能亢进的自身免疫性甲状腺疾病，常常也被归类为AIT。
B7类似物1（B7H1）：也被称作CD274或程序性细胞死亡因子1（PD-1）配体。与其受体（PD-1，CD279）导致靶细胞（如免疫细胞）的凋亡。
细胞毒性T淋巴细胞（CTL）：常常表达CD8并且识别MHC分子递呈的肽段。随即发生变化的细胞（如受感染的宿主细胞、肿瘤细胞）被CTLs杀死。
树突样细胞（DC）：一种抗原递呈细胞，能通过激活幼稚T淋巴细胞诱导适应性免疫应答。
Fas配体（FasL）：是TNF家族中的一个成员，一经与其受体结合诱导凋亡。在免疫系统调节和肿瘤研究中发挥重要作用。
桥本氏甲状腺炎（HT）：一种自身免疫性甲状腺炎。HT的特点是甲状腺的淋巴性浸润导致组织损毁并常常发生甲状腺功能减退。
高迁移率族蛋白1（HMGB1）：一种关键染色质蛋白。在核内HMGB1与组蛋白、核小体和转录因子相互作用。在坏死细胞中HMGB1被动释放，并诱导炎症。
组织相容性抗原I类G（HLA-G）：是一种未被归类的HLA I类分子，通过抑制NK细胞、CTLs和APCs的活性发挥全面的负性免疫功能。
免疫破坏和免疫编辑：免疫破坏的机制指肿瘤不能被免疫系统轻易识别；免疫编辑起源于免疫监视，此机制因T细胞耐受可能选择出抵抗免疫清除的肿瘤细胞。
主要组织相容复合物（MHC）分子：一种膜蛋白为T细胞提供识别的肽段。MHC I类分子被CD8+T细胞识别，而MHC II类分子被CD4+T细胞识别。
乳头状甲状腺癌（PTC）：是一种常见的分化良好的甲状腺癌，约占所有甲状腺癌中的75-85%。起源于上皮细胞，主要特征为生长缓慢，通过淋巴播散，罕见远处转移。
乳头状甲状腺微腺癌（PTMC）：是PTC的一种亚型，直径小于10mm。
调节性T细胞（Treg）：T细胞中一种调节免疫系统的亚型。Treg对自身抗体有耐受性，并且能帮助解除自身免疫疾病状态。
辅助性T细胞1（Th1）：在适应性免疫中发挥重要作用的一种T细胞。Th1释放细胞因子激活其他免疫细胞。
甲状腺球蛋白（Tg）：甲状腺腺体中最丰富的蛋白。Tg由两条生成三碘甲状腺氨酸（T3）和甲状腺素（T4）的肽链组成。
甲状腺过氧化物酶（TPO）：是甲状腺激素合成过程中涉及的主要酶。它辅助Tg加碘生成T4和T3的化学反应过程。
促甲状腺刺激素（TSH）：由垂体分泌的而一种激素。TSH刺激甲状腺产生T4和T3。
