《循证胃肠与肝脏病学》学习笔记之《溃疡病与幽门螺杆菌》

2006-01-11 00:00 来源:丁香园消化内科讨论版 作者:lw56102
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一、概述

Hp对溃疡病的概念提出了革命性的更新。

二、Hp在消化性溃疡病中作用的依据是什么?

Hp在消化性溃疡中的作用并不能完全满足Koch原则,但是和许多慢性感染的病原体一样,Koch原则并不适用,所以更实用的方法是使用由Hill提出的流行病学方法进行评估。

三、Hp与溃疡病的相关性(强度、一致性和特异性)

(一)十二指肠溃疡(DU)

尽管DU与Hp的相关性相当高,但特异性并不强。也就是说,DU患者Hp的阳性率相当高,除去NSAID相关的溃疡,DU患者Hp阳性率几乎打100%,然而Hp阳性者中DU的发生率却很低,这也是持续关注的热点问题。

(二)与Hp和NSAID无关的DU

目前该类型溃疡病有上升趋势,可能与Hp根除,Hp相关性DU所占比率下降有关。据报道Hp发生DU与种族有关,如***人Hp阳性者发展为DU的不足5%。如果排除了NSAID的使用,近期抗生素的干扰,真正原因不明的DU只有0.8%。另外,吸烟被认为是DU的一个重要危险因素。

(三)胃溃疡(GU)

多数GU来源于Hp所致的活动性胃炎,但相比DU较低,药物损伤在GU中比较重要,比如二膦酸盐、萘普生、口服补钾药,以及化疗药物氟尿嘧啶等。
总之,Hp仍然是PU和GU的一个重要原因。Hp阴性溃疡主要是由NSAID引起,随着Hp总体感染率的下降,Hp阴性溃疡的比率逐渐增加。

四、当前的关系

有多个协作组织进行的前瞻性研究表明,Hp感染者发生DU和GU的机会均增大。

五、生物梯度

尿素呼吸试验与粘膜内Hp的量及炎症程度呈正相关,但与内镜表现无明显相关性。

六、生物学似真性

尽管Hp感染率较高,但大多没有症状。VacA虽然可以造成上皮细胞损伤,但与疾病状态并不一致,而CagA阳性者中,DU、肠化生、胃癌以及MALT发生率均较高。
Hp导致DU的原因被认为是十二指肠球部的胃上皮化生,Hp可以使胃酸分泌增多,CagA阳性患者TNF-a、IL-6、IL-1b、IL-8水平均较高,且与炎症程度呈正相关。

七、治疗效果:Hp根除后的临床表现

如果溃疡治疗无Hp根除,溃疡的复发率均在半数以上,而Hp根除后复发率则降低到5%以下。并且随着时间的延长,复发率并没有升高。另外,观察发现单纯应用Hp根除即可促进溃疡愈合,Hp根除对于抗溃疡治疗则可以加速溃疡的愈合。
对早期流行病学信息的综合分析发现,十九世纪末是溃疡病的高峰期,这与Hp的回顾性观察一致。由于发达国家环境卫生的改善,Hp感染率下降,溃疡病的发病率也呈下降趋势,而在发展中国家,由于不良的社会经济环境,溃疡病仍然多见。DU在男女中发病相似,与Hp感染在两性间无差异是一致的。

八、DU治疗

(一)抑酸疗法

决定抑酸疗法效果的取决于三个方面:1、抑酸程度;2、24小时内酸抑制的时间;3、疗程。保持胃内pH在3以上持续18-20小时可以使100%的溃疡愈合。抑酸治疗中,PPI效果明显要好于H2-RA,各种PPI之间没有发现差异。

(二)预防复发的维持治疗

半量使用H2RA或PPI可以预防70%以上的复发。

(三)根除Hp对DU愈合的影响

仅仅通过根除Hp即可促进>90%的DU愈合,联合Hp根除治疗比单用抑酸及愈合要快。

(四)根除Hp后无需继续使用抑酸治疗

对于活动性的,无并发症的DU,虽然2周时继续使用抑酸治疗者愈合率较高,但4周后两者之间则无差异。

(五)DU并发症与Hp的影响(出血15.25%,穿孔5%,梗阻2%)

1、出血:
绝大部分研究均同意Hp根除可明显降低复发性出血,所以对于有出血DU,均应寻找Hp,一旦发现即行根除。
2、穿孔:
对于消化性溃疡穿孔,目前的研究表明抗溃疡治疗合并Hp根除是有益的。
3、梗阻:
由于梗阻发生的机率相对较低,所以研究的类型大多属于个案报道,从目前的证据来看,根除Hp对梗阻治疗有益。

九、胃溃疡的治疗

(一)抑酸治疗

早期的一项分析表明决定GU愈合的决定因素是治疗时间的长短,即治疗时间越长,愈合率越高。PPI被证明优于H2RA,各种H2RA之间效果无差异。雷贝拉唑、兰索拉唑及泮托拉唑在缓解症状方面似乎由于奥美拉唑。

(二)预防复发的维持治疗

H2RA半量或PPI标准剂量单次可有效减少GU复发,兰索拉唑在这方面作用更明显,使90%左右的GU不复发。

(三)根除Hp对GU愈合和复发的影响

与DU相似,单纯根除Hp即可使大部分GU愈合及不再复发。甚至不需要继续使用抑酸治疗。

十、Hp根除治疗

(一)抗生素

Hp是一种很容易被抑制的细菌,如果治疗后立即复查极容易产生假阴性,故推荐至少在治疗完成后4周复查。仅使用一种抗生素仅能根除50%,并且极容易产生耐药性,故推荐2种以上抗生素联合。

(二)以PPI为基础的联合治疗

除了为抗生素提供合适的pH值,PPI本身对Hp也有抑制作用。
1、 PPI双联疗法
(1) PPI+阿莫西林
虽然曾流行一时,但由于结果不一致,故不推荐使用。
(2) PPI+克拉霉素
尽管克拉霉素是对Hp作用最强的单一抗生素,但二联根除率仅有70%,且Hp针对克拉霉素极易产生耐药性。
2、 其他PPI双联疗法
根除率均较低。
3、 PPI三联疗法
奥美拉唑(O)20mg bid,克拉霉素(C)250mg bid,替硝唑(T)500mg bid,连用7天被认为是最有效的根除方案,可以达到100%。MACH I推荐方案有:(1)O 20mg bid,C 500mg bid,阿莫西林(A)1.0 bid;7天;(2)O 20mg bid,C 250mg bid,和甲硝唑(M) 400mg bid。
各种PPIs之间进行的头对头比较表明选择不同PPIs并不能改变Hp的总体根除率,但雷贝拉唑显示要优于兰索拉唑。
多数专家推荐PPI-CA方案作为一线治疗,但有人发现PPI-CA方案相比PPI-CM方案根除率略低,且不良反应较高。PPI-AM方案要逊于PPI-CA和PPI-CM。
◆近年来,上述方案的效果有下降趋势;
◆由于根除率的下降,有人提出将疗程延长至10-14天;可将疗效提高,但考虑到效价比,短程疗法仍然是首选。
4、抗生素耐药性对PPI三联的影响
(1)硝基咪唑类(甲硝唑、替硝唑)
对该类药的耐药可使根除率明显下降,加用PPI可以减少耐药的发生。对于可以甲硝唑耐药,而阿莫西林无过敏者,可以使用PPI-CA方案。
(2) 克拉霉素耐药
克拉霉素耐药无疑是根除失败的主要原因,因为一旦克拉霉素耐药产生,根除率将会从90%下降到不足10%。使用三联疗法的克拉霉素耐药也高达1/3。加用阿莫西林有助于减少继发性耐药。

(三)其他影响根除的因素

其他因素很多,包括:吸烟、细菌耐药性、诊断(功能性消化不良者根除率低),种族(东北亚地区根除率较高),儿童期感染Hp者根除率低。

(四)PPI是三联疗法的关键成分

单纯使用抗生素的疗效不及加用PPI的一半。

(五)推荐使用PPI一天两次

无论使用标准剂量一天一次,还是加倍剂量一天一次,疗效均不如标准剂量一天两次。

(六)比较PPI和H2RA三联疗法

尽管各个分析的结果不一致,仍然推荐首选PPI三联疗法。

(七)以铋剂为基础的三联和四联疗法

由于副作用较多且治疗时间为2周,铋剂三联的依从性较差,影响了根除效果,传统铋剂三联加用PPI的四联疗法可以提高疗效。

(八)PPI-BMT与PPI-CA

两者的有效性和副作用均无明显差异,故PPI-BMT应作为第一线的替代治疗。

提高依从性:
A、  新型BMT胶囊:四联疗法对依从性的影响的一个主要原因是服用不方便,需要服用4次/天,共18颗药丸,因此一些特殊的剂型被开发出来。在不降低根除率的同时提高依从性。
B、  PPI-BMT一天服用两次效果也是很好的,但略逊于一天四次。本文未给出推荐意见。
C、  四联疗法对硝基咪唑类耐药者仍有效,但对克拉霉素耐药者作用不显著。

(九)PPI-BMT对治疗失败者

1、观察性研究
对治疗失败者,四联疗法效果仍佳。
2、系统性综述
虽然经过荟萃分析,四联疗法对治疗失败者的成功率仅约有50%,但仍然值得作为二线治疗的选择。

(十)雷尼替丁枸橼酸铋钾(RBC)

1、RBC+C双联疗法
根除率在55-96%之间,虽然服药方便,但费用较高,且对克拉霉素耐药者无效。一周疗法与两周疗法无差异。
2、RBC三联
对甲硝唑耐药者,RBC-CM要优于PPI-CM。对PPI-CA失败者应用RBC、四环素及替硝唑仍可取得80%以上的根除率。RBC+替硝唑+阿莫西林要优于RBC+阿莫西林+克拉霉素。
4、 RBC可以克服抗生素耐药
体外实验发现RBC可以与某些导致细菌耐药的片断结合,从而防止耐药的发生。

(十一)其他新药

1、疗效比较确切的
(1) 呋喃唑酮
是一种古老的,价格低廉的抗生素,对Hp根除有可靠的疗效,但在大多数市场上已经没有销售。
(2) 氟喹诺酮类
洛氟沙星、阿莫西林(或替硝唑)+PPI可以取得90%以上的根除率。莫西沙星单用或与兰索拉唑合用均无效,但如果与兰索拉唑、克拉霉素合用则可以取得90%的根除率。以上数据上需要进一步证实。
(3) 序贯治疗
研究表明:雷贝拉唑 40mg qd+阿莫西林 1 bid,5天,然后继续用雷贝拉唑 20mg bid+克拉霉素 500mg bid+替硝唑 500mg bid,5天,共10天的序贯治疗要明显优于传统的三联7天疗法。
(4) PPI(或RBC)+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑5天疗法
研究表明,PPI与三种抗生素的四联短期疗法比一般的PPI三联疗法更有效,并且依从性更好。
2、疗效不确切的药物
阿齐霉素被证明对Hp根除成功率极低。
3、辅助药物
鱼油有抗Hp作用,但不能替换抗生素;链霉蛋白酶本身无抗Hp活性,但与三联疗法合用可以提高根除率;乳酸菌素等微生态制剂不能提高根除率,但可以减少腹痛、腹泻等副作用的发生。

(十二)二线及清除失败后的治疗

一旦首次治疗失败,后续治疗将变得困难。研究最多的是PPI+铋剂+硝基咪唑类+四环素四联疗法7-14天。在铋剂缺少的国家,如日本,推荐使用雷贝拉唑+阿莫西林+甲硝唑三联。RBC三联也是有效的。
1、利福布汀
与PPI、洛氟沙星合用效果与四联疗法相当。
2、洛氟沙星
与雷贝拉唑、阿莫西林合用对多数治疗失败者有效,且副作用少,但泮托拉唑合用效果不如雷贝拉唑。这是一个有趣的现象,值得进一步比较。
3、呋喃唑酮
对于甲硝唑耐药的患者,可以作为甲硝唑的替代品。但作为初始治疗效果欠佳。

十一、总结

A、  Hp是溃疡病的重要原因,21世纪非Hp非NSAID相关的溃疡发病比率会增多;
B、  对于Hp相关的溃疡,有必要根除Hp,并且根除后无需继续抗溃疡治疗;
C、  一线治疗应持续7-10天,如失败,可以增加到10-14天;
D、  随着耐药性的发展,根除率在下降,但新型药物正在发展。

编辑: Zhu

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