质子治疗：已有证据、当前挑战和未来规划
质子治疗是当前医学物理界的一大前沿热点，是二十世纪肿瘤放疗方法学一个质的飞跃，11月出版的CANCER 2014年第6期，围绕着质子治疗制作了一期专刊，美国密歇根州大学肿瘤放疗科的Daniel A为本期专刊撰写了刊首语。
带电粒子疗法用于治疗癌症并不是新的现象，质子治疗的物理优势最早在上世纪40年代中期就被提出，到数十年后第一份临床报告出现。我们清楚地看到这项技术目前的增长：全球现已建成50个治疗中心，而更多的中心已在规划中。
这些中心的日渐普及和与之相关的费用引发了医学著作中显著而激烈的争论。
一些人认为应通过随机临床试验来评估这种新技术的实用性，另一些人主张物理参数和推定的剂量学优势使此类试验的开展并非必需甚至可能缺乏伦理道德，特别是在最年轻的患者群体中，他们是最易受到放疗迟发效应影响的人群。
然而，关于质子治疗的效用和实用性的争论一直存在，通常这种争论围绕着与之关联最多的疾病（至少在美国）－局限性前列腺癌。
本期的癌症杂志中多篇综述，对质子治疗在多种疾病部位治疗中的研究现状和证据水平进行了评价，评价这种不断发展的技术用于每一种疾病的独有物理学、生物学和临床挑战，以试图拓宽辩论的范围。
以对放疗敏感的正常组织近似估计，胃肠道肿瘤可能是最关键的需求之一，也是放疗水平提高面临的最大技术挑战。在一系列挑战性肿瘤的治疗中，质子的独特剂量学特征是否伴随着运动不确定性，半影是否将转化为临床获益，这些问题还有待观察。
Dionisi等重点讨论质子治法用于肝脏肿瘤的研究，有强有力的辐射剂量量效关系证据，立体定位放疗技术的进步已转化为肿瘤的治疗方法；而Plastaras等针对一些存在挑战和问题的肿瘤治疗，包括胰腺、食道、直肠以及胃肠道部位的其他肿瘤，这些肿瘤的治疗需求强盛而现有数据却很稀少。
Ho等则集中在淋巴瘤的治疗研究，这种疾病的放疗有长达十年的历史，但它由于次发恶性肿瘤和迟发的心肺毒性风险而倍受关注，尤其是局部复发情况很常见的霍奇金淋巴瘤，长期生存是人们期待达到的目标。
质子疗法对小儿恶性肿瘤的治疗最为紧迫和必要，儿童患者对于放疗的迟发不良反应最为敏感，因而似乎是检验技术创新的理想候选者。
单独的物理学特性并不能预测成功儿科肿瘤放射方案，McMullen等在关于儿科质子治疗计划实践的综述中提到通过肿瘤放疗科、家庭科、放射科、麻醉科、儿科、肿瘤科和儿童生活专业人士之间的交流来优化程序性的治疗。
随后McGovern等和Yock针对脑瘤的问题，脑脊髓放疗的复杂性以及质子治疗对神经认知和脑垂体功能以及对发生发恶性肿瘤的风险的潜在影响提出看法。Keole等则关注软组织肉瘤的治疗，这类疾病独特的生物学特性和治疗方法以及不同的解剖位置对治疗提出了新的挑战和机遇。
Pugh和Lee针对质子治疗用于前列腺癌的当前状况提出看法，这一领域的治疗获临床关注时间最久最深入，也获得了最大的争议。然而，由于该疾病的患病率和常规放疗造成的长期毒性影响，这个部位的肿瘤治疗仍有待能产生大量社会影响的改进。
Ahn等人评估当前质子治疗应用于头颈部癌症的治疗证据。由于病灶的独特性，使它可能有一些其他肿瘤所不能及的获益，辐射技术改进所获得的获益，随后在一些前瞻性的III期临床试验中证实，强调放射治疗降低了头颈部肿瘤产生毒性反应的风险，提高了生活质量。
在过去10年中辐射技术获得实质性和临床意义提高的另一个治疗领域是肺癌治疗。质子疗法用于肺癌的尝试和评估由Simone等人开展，他们面对的重大挑战包括正常组织限制、肿瘤运动和组织密度的不同，这可能产生这个患病部位治疗最深远的意义。
最后，Uhl等通过强调已经完成和正在进行中的使用碳离子治疗的试验，扩大了带电粒子治疗法的潜在影响，这种治疗方法的物理学和生物学的优势可能更具有深远意义。
总之，编者希望读者查看这些综述专题，认识对质子治疗和其它带电粒子治疗法在目前所取得的突出成就和面对的挑战，以及对这个有前途并在成长和不断发展的肿瘤治疗领域进行严格评价和进一步研究的需要。
质子治疗在肺癌中的应用
美国宾夕法尼亚州大学肿瘤放射科的Charles B医生和华盛顿大学医学中心肿瘤放射科的Ramesh Rengan医生联合撰写质子治疗用于肺癌的综述文章，对质子疗法在非小细胞肺癌中的应用进行了评价，文章发表在2014年第6期的CANCER上。
摘 要
肺癌是美国和世界各地癌症死亡的主要原因。放疗在转移性肺癌的治疗中起着重要作用。单纯放疗可以治愈Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）。放疗也可作为综合治疗的组成用于治疗局部晚期NSCLC。
目前放疗的开展受限于正常组织结构所吸收的辐射剂量和治疗相关毒性的限制。肺癌的质子治疗可减少正常组织（包括肺、食道和脊髓）吸收的辐射剂量，也有望降低治疗毒性。质子治疗允许更为安全地进行再照射治疗和结合化疗及手术的放疗。
本文探讨了肺癌采用质子治疗的原理，着重介绍了用于早期和局部晚期NSCLC治疗的几个重要研究。
背景介绍
据估计，美国每年的肺癌和支气管恶性肿瘤病例有224,210例。肺癌占美国恶性肿瘤死亡的原因之首，每年有163660人死于肺癌。肺癌的主要病理类型是NSCLC，约占肺部恶性肿瘤的86％。由于近半数诊断为肺癌的患者出现转移性疾病，NSCLC的5年存活率有限，仅为16％。
对于患者的局部疾病，放疗通常是根治性治疗手段的一部分。在不能手术的I期NSCLC治愈意向患者中，放疗作为单一疗法常常用于因为并发症或肺功能差而不能手术或拒绝手术的患者。
放疗也作为多学科综合治疗的组成部分，与化疗和/或手术结合，作为局部晚期NSCLC治愈意向性治疗手段，用于控制转移性NSCLC患者经常出现的大量症状，通过放疗可缓解症状。由于治疗的复杂性所限，通常采用适度放疗剂量照射。
在以治愈为目的根治性放疗中常常采用更高剂量，治疗和剂量必须在预期的治疗毒性与实现肿瘤局部控制的可能性之间取得平衡。事实上，为了限制辐射损伤邻近正常组织的风险，放疗往往达不到杀死肿瘤的剂量。
质子治疗用于NSCLC时，通过调节放疗光路和增加治疗野的数量，可以限制释放到正常组织的辐射剂量。然而放疗所产生的毒性，如放疗期间和放疗后数周至数月内经常发生的食管炎和放射性肺炎，使放疗的疗效受到限制。
质子治疗的原理
质子治疗能改善剂量定位，这为减少肺癌放疗的潜在毒性提供了可能。光子和电子大部分的能量储存在患者体表附近，在原发肿瘤或淋巴结转移的深度位置或仅获得低剂量照射；与光子和电子的特性相反，质子治疗的物理性能允许能量储存在特定深度，也称为Bragg峰。
到达特定深度后，质子能够实现能量的快速衰减，使得正常组织吸收的辐射剂量很少或未吸收辐射剂量。因此放疗靶区体积远端的正常组织也可以幸免。质子疗法已被证实在一些恶性肿瘤治疗中可降低释放至正常组织结构的辐射剂量，降低正常组织毒性。
支持肺癌质子治疗的理由尤其突出（表1）。质子治疗可降低正常关键组织结构的照射剂量，如肺、食道、心脏、臂神经丛和脊髓等，这可能导致了急性毒性和迟发毒性发生下降。
质子治疗可能更适于剂量递增，这有助于提高肿瘤局部控制，使得放疗与手术和化疗结合的三联疗法更好地实施，使局部控制和无进展生存期得以改善。与光子治疗相比，质子治疗也可以使接近重要器官的肿瘤以及局部复发肿瘤的治疗更加安全。
I期NSCLC
局部NSCLC的标准治疗方法是手术。但约有15％～20％的I期NSCLC患者不能进行根治性手术切除。对于不能手术的心血管病或慢性肺病患者和拒绝手术的患者，标准护理方法是根治性放疗。
由于大分割放射治疗或立体定向体部放射治疗（SBRT）与常规剂量分割放疗相比，能够提高局部控制率，因此这种根治性放疗方法的临床使用日渐增加。然而这些技术提供更大分割剂量的同时也与毒性的增加有关，特别是对于靶区体积中心定位。
计算机模拟和剂量设计试验都已证实，与光子治疗相比，质子治疗早期NSCLC可提高靶区覆盖率，降低风险器官的剂量。
已发表的用于I期NSCLC的10个质子治疗临床试验，包括与SBRT比较观察是否可降低放疗的毒性，或与常规剂量分割放疗比较观察是否可提高局部控制率（见表2）。
其中较早期的一个质子治疗报道是Loma Linda大学医学中心发表于1999年的前瞻性研究，在研究中，37例治疗患者中27例为I期NSCLC，患者接受单一的质子治疗或质子和光子结合治疗。2年局部控制率为87％，总生存率为31％。
Loma Linda大学研究人员开展的一项II期试验共纳入68例受试者，均为早期NSCLC不能手术或拒绝手术患者，采用51或60 CGE/10F/2Wks（Cobalt Gray Equivalent， 等效钴60剂量）剂量治疗。在30个月的中位随访期时，无一例出现症状性放射性肺炎，3年局部控制率为74％；接受60 CGE剂量患者的3年总生存率达到44％，显著高于接受51CGE的患者（55％vs 27%）。
在这项研究的最新报告中，共111例患者接受大分割质子治疗。4年总生存率随照射剂量增加而提高，51、60、70 CGE/10F的OS分别为18％、32％和51％。
采用大分割质子治疗的另几个早期研究在日本进行。日本筑波大学的研究人员治疗了51例NSCLC，28例为I期患者。在其回顾性研究中报告的5年总生存率为：IA期患者(9例)-70%，IB期患者（19例）-16％，2级或2级以上肺毒性发生率为8％。
千叶市国立癌症医院回顾报告显示，37例Ⅰ期NSCLC以20分割总剂量70〜94 CGE治疗后， 2年局部控制充为80％，总生存率为80％，2级或2级以上肺毒性发生率为16%。
筑波大学研究人员采用大分割质子治疗前瞻性治疗了21例Ⅰ期NSCLC。 2年总生存率为74％，局部控制率为95％。5%患者发生2级肺炎。这个研究的最新进展是，55例I期NSCLC以66 CGE /10F治疗外周肿瘤或72.6CGE/22F治疗中心肿瘤，2年总生存率为97.8％，3级肺炎发生率为3.6％。
在筑波大学最新消息中，74例患者（80个病变）以上述相同方案治疗外周或中心肿瘤，3年和5年总生存率分别为76.7％和65.8％，3年和5年局部控制率均为81.8% 。
Iwata等也分别发表了两篇粒子治疗早期NSCLC的研究报告，分别记述了质子治疗或碳离子治疗的结果。
第一篇共80例受试者，中位随访期为30.5个月，第二篇共70例，中位随访时间51个月。70例患者中位随访51个月。质子治疗的4年总生存率为58%，可手术患者的生存率72％。这些结果支持了质子治疗用于不能手术的I期肺癌的疗效和安全性。
局部晚期NSCLC
剂量学和临床研究（表3）的结果为质子治疗用于局部晚期NSCLC患者的治疗提供了证据支持。质子治疗对局部晚期NSCLC已显示，可减少正常的重要组织（肺、食道、心脏和脊柱）辐射吸收量。质子治疗还可以通过减少风险器官的剂量更安全地在放疗中递增剂量，优于调强放疗。
尽管目前调强质子治疗在临床尚未常规化用于肺癌治疗，但质子治疗有更多的剂量学优势，也可使得对正常关键组织的照射量进一步减少。
MD Anderson癌症中心开展的一项II期临床研究也支持了质子治疗在局部晚期NSCLC中的使用。
44例III期患者接受74 CGE质子治疗以及并发卡铂+紫杉醇的同步放化疗治疗。Chang等报道的中位总生存时间为29.4个月，这是放化疗治疗局部晚期NSCLC所获得的最长生存时间报道之一。
在19.7个月的中位随访期时，局部控制率为79.5％。患者出现3级食管炎5例、皮炎5例、肺炎1例，而4级或5组与质子治疗相关的不良事件未见报道。
在MD Anderson此后的扩展报告中显示，88例患者进行了质子治疗74 CGE的前瞻性治疗，3年中位生存期为29.9个月，局部无复发生存率为34.8％，总体生存率为37.2％。
日本一项回顾性研究报道使用质子疗法治疗35例不能手术或不能化疗的Ⅱ-Ⅲ期NSCLC。患者接受的中位质子剂量为78.3 CGE。 2年的局部无进展生存率为65.9％，总无进展生存率为29.2％，总生存率为58.9％。仅17.1％的患者出现2级毒性反应，未见出现2级以上毒性。
另一项回顾性研究来自日本筑波医学中心医院，报道了57例接受质子治疗的Ⅲ期NSCLC，未进行同步化疗。中位放疗剂量为74 CGE。中位总生存期为21.3个月。6例患者出现3级或以上肺毒性。
未来发展方向展望
由于质子较光子更为安全地实施大分割放疗和剂量递增，与传统分割放疗比较，大分割放疗治疗I期NSCLC提高了局部控制率和总生存期，随着业界的认识深入，尝试质子疗法治疗早期NSCLC的研究还将继续。
此前的大多数研究采取3-6.6 CGE/F的温和分次方式。然而至今临床上还没有真正SBRT在5个或更少治疗分次的报道。部分原因可能在于：不同分次间和同一分次中运动和与骨骼解剖配合的千伏X射线对于肺部SBRT的准确定位不够，因为目前使用的质子治疗机器普遍缺乏采用锥形束CT扫描进行图像引导放疗的能力。
当新的质子治疗装置具备锥形束CT扫描能力，质子治疗用于Ⅰ期NSCLC和消融方案启动在未来将愈加普及。
由于靶区体积更大，吸收照射的相邻关键结构更多，治疗毒性更大，局部晚期NSCLC患者可从质子治疗中获得较初期NSCLC患者更大的受益。目前一个大型的多中心临床试验正在评价质子治疗用于局部晚期NSCLC的作用。
2014年由NIH资助的协作组III期临床试验（肿瘤放射治疗组1308）在NRG肿瘤合作组（NRG Oncology）的带领下开始入组病人。在这项研究中，不可手术的II-III期NSCLC病人被随机分配接受光子vs质子治疗放化疗。主要终点是总生存率，预计招募560名患者。
质子治疗协作组（Proton Collaborative Group）目前领导了一项大分割质子治疗用于II-III 期NSCLC的I/II期临床，总照射剂量为60 CGE，以逐步递增方式使每分次剂量从2.5增加到4.0CGE。
当对局部晚期NSCLC实施质子治疗时，靶区勾画和靶区动度极为重要。PET/ CT扫描可对此起到监督作用，也可以预测放化疗后的生存期。它们也可以用于报告治疗计划中的靶区体积。
此外，由于质子的剂量迅速衰减特性，在累及野放疗时代，从PET/ CT扫描等高级图像中整合信息和获得淋巴结病理评估比光子治疗更为重要。
虽然迄今为止的临床报道均采用被动散射质子治疗技术，笔型射束扫描技术可进一步降低风险器官的吸收剂量，成为有吸引力的换代技术。
在被动散射技术里，照射的肿瘤体积视作一个整体，照射剂量使用准直器和补偿装置确认，在笔型射束扫描技术里，通过窄质子束，允许对靶区体积进行逐点扫描，更利于剂量雕刻（dose sculpting）和调强质子治疗的实施。
可以预见，笔型射束扫描技术将在未来的NSCLC治疗中占主导地位，但研究计划的稳健性评估，不同分次间和同一分次中差异等不确定性的控制，以及呼吸运动将变得更为关键。
