经动脉化疗栓塞(TACE)术对老年晚期肝癌同样安全有效

2014-11-17 11:38 来源:丁香园 作者:sensenmam
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肝细胞癌(HCC)的新确诊老年病例正不断增加,以年龄界定的发病率峰值估计为70岁以上。

肝癌患者中适合采取治愈性治疗的病例仅占少数,如肝切除、肝移植或小肿瘤射频消融治疗。大多数患者适用于姑息治疗,如经动脉化疗栓塞(TACE)、选择性体内放射治疗、索拉非尼或支持治疗等。

欧洲肝脏研究学会(EASL)和美国肝病研究学会(AASLD)的肝癌治疗指南,以及其他专业协会发布的指导原则中,均强调了在选择治疗方案前进行患者风险评估的重要性,评估包括疾病分期及合并症。

迄今为止,仅少数出版物记述了老年患者接受TACE治疗的结果,数据分布在东亚、中东、欧洲和美国等不同地区。这些数据表明,TACE治疗经选择老年肝癌患者安全有效。然而,这些经报道的研究只有相对较小的规模且多样化。

Matan J. Cohen为首的以色列医学人员联合了西班牙、意大利、中国香港等地的研究机构,合作构建了大型数据库,对资源进行了整合。力求提供TACE治疗老年肝癌的疗效预计以及确定哪些因素对预后产生影响。

研究者假设,疾病分期、肝癌的自然病程控制变量相似,各数据库之间的差异性可忽略不计。协作提供了使结果可信的样本大小和效力。从研究获得的信息对于决策者、医生和患者意义非凡,研究结果发表于20147月期的《国际肝脏》杂志(Liver  International)。

研究者检索了涉及TACE治疗肝癌预后的医学文献,其中包括按年龄组进行的数据分层。检索语言不限定于英语,检索也未设定老年患者的年龄截止值。回顾相关的发表文章,以确认TACE作为唯一治疗手段,且老年患者的数据构成数据库的一部分。

研究者联系了相关文章的通讯作者,提出协作和共享数据库以构建整体数据库的设想。同时将合并这些数据创建一个元数据库。由于这些研究在不同国家不同时间进行,参数不同,所有研究只能收集数个重叠变量。

汇集现有数据生成更大的数据库,可从不同文章中发现人口学、疾病分期、疗效和副作用的差异。假设研究结果不存在显著性变异,从而证实TACE治疗老年晚期肝癌的作用。

纳入的数据库均不含患者的独一识别特征(如身份证号码、社保号码等)。数据变量包括:诊断时的年龄、性别、诊断日期、乙肝感染状况、丙肝感染状况、诊断时的肝硬化状况、诊断时的Child-Pugh评分(CPT)、Okuda分期评分和意大利肝癌计划(CLIP)评分、至审查时或死亡的生存时间、死亡率等。

每一协作组均由各自的机构委员会批准该组的研究。其中有两个数据库分别提供了每名患者的TACE治疗次数以及TACE治疗后并发症的数据:血管损伤、明显出血、急性肾损伤和肝功能恶化的情况。

所有数据汇总成单一数据库文件,地区来源也作为变量之一被包括在内。在全部数据库中,肝癌的诊断系根据EASLAASLD发布的指导原则确定。特别指出的是,在中国研究受IRB批准所限,没有纳入年龄小于65岁患者。

CLIP多中心临床试验(CLIP-01CLIP-03)并未强制要求执行特定的TACE操作规程,TACE技术也留给各中心根据自身最佳临床实践操作自由裁定。

西班牙的试验:动脉和门静脉造影后,将碘油与多柔比星(40-60mg)或顺铂(50-100mg)及碘化油(5-30ml)的混合物注射到肝动脉中直至肿瘤血管发生瘀血,肝癌的供血动脉用明胶海绵颗粒进行栓塞。

以色列的试验:血管成像后,尽可能采用同轴微导管、50mg阿霉素与碘油的混合物以及明胶海绵浆或粉末进行超选择性TACE。如果肿瘤负荷和可行性(肝功能储备,Child Pugh评分状况)允许,可进行节段性或肝叶的TACE。自2007年起常规使用经皮血管缝合器。

香港的试验:操作规程包括动脉造影和上肠系膜动脉门静脉造影。对左右肿瘤供血肝动脉行高选择性插管。以11的体积比混合顺铂(1mg/ml)和碘油,用泵吸法制备乳液。在荧光监测下,根据肿瘤大小和动脉血流缓缓注射体积不同的乳液(最多为60ml,含有30mg顺铂)。随后以直径1mm 的小明胶海绵和40mg庆大霉素混合微球进行栓塞。

年龄组特征以描述统计学表示。类别变量以百分比和分布表示,连续变量以均值和标准偏差(SD)表示。用Fisher精确检验评估类别变量之间的相关性,用t检验或Mann-Whitney U检验比较连续变量。

采用Kaplan-Meier法生成生存率图表,用对数秩检验比较生存曲线。采用反向Kaplan-Meier法估计随访时间。确认比例风险假设成立后,采用Cox比例风险回归分析决定年龄组与可能的死亡率混杂变量的相关性。

研究人员评估了几种模型;列入诊断时的年龄、性别、诊断年份、HBVHCV状况、肝硬化的诊断和疾病。并非所有数据库都包括所有变量的数据,因此对无缺失变量的模型进行重复分析。所有数据分析均按研究地点分层。又进行了几项敏感度分析。再以无地点分层重复数据分析。

另外,将诊断时的年龄作为连续变量评估,在以下两种策略中又作为类别变量评估:(i)大于80岁或小于80岁;(ii)分成三类年龄小于65岁、年龄6575岁及年龄大于75岁。对不同风险分层/疾病分期评分重复分析。

由于中国的研究没有招募年龄小于65岁的受试者,研究人员因此增加了对诊断时年龄为65岁及大于65岁的患者数据分析,按不同的年龄分层(65-7070-75和超过75)。分析结果呈双尾p值小于0.05时判定为统计学显著意义。

这一倡议获得了四国研究人员的响应和合作,囊括了已发表的研究中五个患者群体的数据。即意大利的CLIP1CLIP3试验群组、西班牙、香港和中国以及以色列的各一个群组研究。

这五个群组的研究的数据组合成一个元数据库,含548例病例:CLIP1试验80例(14.6%)、CLIP3试验75例(13.7%)、西班牙94例(17.2%)、中国197例(36%)和以色列102例(18.6%)。

其中159例确诊时年龄小于65岁(29%),269例(49%)例确诊时年龄为65-75岁, 120例(22%)确诊时年龄超过75岁。其中有47例(8.6%)确诊时年龄超过80岁。

这些试验开展于不同时期:CLIP试验开展于20世纪90年代,西班牙和以色列的研究在后。中国的研究是唯一时间跨度超过20年的一项,但大部分的患者招募工作则在以色列和西班牙研究开展期间完成。

在合并的数据库中,女性患者占总患者人数的24%,而325例(93%)诊断时伴有肝硬化。中国的研究纳入老年患者未纳入年龄低于65岁患者。除中国外,21%患者伴HBV(占15-27%);相比之下,中国研究组中HBV携带者占63%。

诊断时的年龄与试验所开展的时期呈正相关,较晚时间确诊的患者普遍年龄较大。诊断日期和疾病分期呈负相关:在1988-19921993-19971998-20022003-2008四个时间段中,Okuda I级的患者所占比例分别为17%、23%、46%和62%。Okuda II 的患者比例则分别为79%,70%,51%和36%。

年龄在65岁以下、657575岁以上患者组生存率相似。对应中位预计生存时间分别为23个月(17-28)、21个月(17-26)和19个月(15-23)。每个研究组生存率分层分析后发现不同年龄组之间不存在显著差异。

因为中国群组只纳入65岁以上的患者,故将年龄分层为三层:65-7070-75>75。采用单因素分析,可见年龄较小患者的生存率较好。然而在多变量分析中,年龄却不是显著性因素,而疾病分期仍是唯一独立的预后指标。

多变量分析模型产生的非显著性风险比与年龄和死亡率相关。疾病分期是死亡率的主要预测因子。采用CLIP分期或Child 评分代替Okuda评分的结果与不分层的分析结果相一致。

两个数据库中纳入了不良事件(中国和以色列群组)数据。299例中43例(14.4%)发生有记录证明的急性肾功能衰竭,122例(41%)有证据显示出现肝功能恶化(DLF)。应当注意的是,年龄小于65岁患者出现在以色列组,有TACE治疗后发生DLF的证据(>50INR和肝酶升高超过正常上限)。

罕见并发症包括血管并发症4/299例(1.3%)和明显出血(因进入消化道或通过血管穿刺失血,需输血2个单位以上)15/299例(5%)。

研究的结果证明了老年HCC患者接受TACE治疗安全,可获得与年轻患者相同的利益,不良事件在老年患者中的发生率并未高于年轻患者。分析结果表明, 20年间确诊的病例以及不同国家确诊的病例治疗结果类似。地中海和欧洲国家的结果与中国的结果相似。

现有TACE治疗肝癌的文献中,对于“老年”的年龄界定值不尽相同。2002年一项对随机对照试验的荟萃分析中,患者平均年龄范围为4166岁。这些研究对老年患者的定义为年龄超过60岁或65岁的患者。

仅少数研究对年龄超过70接受不同方式治疗的患者进行了生存率评估。一项研究的患者平均年龄为70岁,接受TACE治疗后1年期、2年期和3年期生存率分别为91%,86%和80%。

另一项研究纳入年龄大于70岁的患者(但小于75岁),1年期、2年期和3年期生存率分别为51%,36%和23%。一项日本研究显示,在13675岁以上患者中,3年期的生存率为80%。

在治疗方式不局限于TACE的研究中,对比年轻患者和老年患者后发现,判断预后的主要独立决定性因素是疾病分期而非年龄。Dohmen进行的3680岁以上HCC患者TACE治疗,也发现类似结果(TACE治疗20例,部分病例接受经皮无水乙醇/乙酸注射,手术和化疗)。

超过70岁但未满75岁肝癌患者可选择肝切除或射频消融治疗,年龄与疗效不佳没有相关性。近期从两个医疗中心汇总的美国数据中,小于70岁与大于70岁的肝癌患者疗效不存在差异。此外,研究证实索拉非尼治疗对小于70岁与大于70岁的肝癌患者生存期获益相似。

不过,其他研究提示,大于75岁患者的疗效不及年龄小于75岁患者。一项研究对年龄70-79 (N = 131)岁肝癌患者与大于80岁患者(N = 69)进行了比较,结果表明年龄是死亡率升高的预测因素。Kao等在近期报道,老年患者行射频消融治疗的疗效劣于年轻患者。

据报道,TACE治疗使肝癌患者出现肝功能不全和胆囊炎的比例分别高达50%和10%。发生栓塞后综合征的机率为2-80%。这些病例估计不仅限于老年患者。一项研究评估了TACE治疗发生急性肾损伤的机率,发现与年龄无关。

该研究比较了老年和较年轻患者的不良事件。但只有以色列单列了栓塞后综合征发生率数据。研究发现TACE治疗后年轻患者发生肝功能恶化的比例更高,可能表明治疗对较年轻患者更积极。但该结果未获确认。

纳入数据库的患者均由其治疗医师经临床判断选择了TACE治疗。选择性偏差因此成为本研究的局限性之一。然而,对于需要分配患者接受治疗的试验,选择性偏差是本质问题,并且评估疗效的随机前瞻性研究也不可能预先设置。世界各地的医师们正着力于制定一致且适当的患者选择方法,使受选患者的预后不依赖于年龄。

研究人员控制数据库中有记录的疾病分期,对以CPTOkudaCLIP进行评级的数据重复分析,获得相似结果。但研究未包括肿瘤解剖学及侵袭性的特殊记录,这样一来,采用CLIP评分的患者便不能进行疾病特征的区分。

现行指导原则认同BCLC评分系统,以促进病人评估标准化和减少交叉研究变异性。但联合数据库中仅存少量患者的BCLC评分。分期评分系统合并分析后确定疾病分期是重要的预后因子,研究者有理由相信BCLC也会产生相同结果。

由于诊断影像学功能的发展,对疾病分期的分辨和比较能力也有进步。TACE规程也在演变。不同患者所采取的TACE技术(使用阿霉素或顺铂,以及使用动脉闭合的方法)并非完全相同,而肝脏和肿瘤解剖学评估以及对操作方法的定夺仍依赖于操作者。

鉴于操作的复杂性及其技术难度高的特性,统一TACE操作规程不太现实。尽管TACE方法不断发展,每家中心也有特定的操作规程,但中心之间的差别不会混淆分析结果。研究者评价疗效时分别按2000年前与2000年后进行评估,并未发现差异。

尽管TACE技术可能随时代进步而变化,但其差异并没有转化为年轻患者和老年患者间的疗效差异。

在这个大型国际数据库中,年龄并非HCC患者采用TACE治疗的预后独立决定因素。数据库中包括诊断时超过7580岁的老年患者。这些是真实结果未呈现地域差异。然而研究设计未能阐明老年患者进行TACE治疗与不良事件相对发生率的关系。

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编辑: zhoutieling

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